Paliperidone

Invega, Xeplion

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Paliperidone?

Il paliperidone è disponibile come miscela racemica degli enantiomeri (+) e (-). Gli enantiomeri sono molecole identiche con stesse proprietà fisiche e potere rotatorio di segno opposto.

Assorbimento
Con la formulazione orale a rilascio modificato si ottiene un assorbimento graduale del paliperidone, e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono circa 24 ore dopo la somministrazione (Boom et al., 2009). La biodisponibilità assoluta di paliperidone è del 28%, e la somministrazione del farmaco congiuntamente ad un pasto standard altamente calorico/ricco di grassi ne aumenta l’esposizione del 50-60% rispetto alla somministrazione a digiuno. Con la somministrazione giornaliera, le concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di paliperidone vengono raggiunte entro 4-5 giorni dall’inizio del trattamento nella maggior parte dei pazienti. L’esposizione al paliperidone è proporzionale alla dose nell’intervallo clinico raccomandato (da 3 a 12 mg) (Janssen Pharmaceuticals, 2011).

Con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato, l’estere palmitato di paliperidone si dissolve lentamente nel fluido interstiziale prima di essere idrolizzato tramite esterasi a paliperidone e rilasciato lentamente nella circolazione sistemica per un periodo prolungato di tempo. Il rilascio di paliperidone inizia al il giorno stesso della somministrazione (giorno 1), e le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa 13 giorni dopo l’iniezione (Santami et al., 2009). L’esposizione totale al paliperidone è proporzionale alla dose nell’intervallo di 25-150 mg di paliperidone palmitato, e la biodisponibilità assoluta del principio attivo è del 100%.

Sito di iniezione, volume di iniezione, lunghezza dell’ago, clearance della creatinina e indice di massa corporea possono influenzare la farmacocinetica del paliperidone palmitato. Tra questi fattori il più significativo è rappresentato dal sito di iniezione. E’ stato infatti visto che la somministrazione nel muscolo deltoide per la prima e seconda iniezione di paliperidone palmitato determina una concentrazione plasmatica media iniziale più alta rispetto alla somministrazione nel muscolo gluteo (picco plasmatico: +28%), favorendo il raggiungimento dello stato stazionario in tempi più rapidi (Santami et al., 2009). Questo effetto svanisce una volta raggiunto lo stato stazionario, a questo punto le differenze in termini di concentrazione plasmatica dopo somministrazione nel muscolo deltoide o gluteo non sono più significative.

Nei pazienti con indice di massa corporea elevato (=/> 25 kg/m²) la concentrazione plasmatica di paliperidone (156 mg) nella fase iniziale del trattamento è risultata mediamente più bassa di 1,5-2 volte rispetto ai pazienti normopeso (indice di massa corporea < 25 Kg/m2). La differenza comunque non persiste e dopo la somministrazione ripetuta del farmaco tende a perdere di significato clinico (Gopal et al., 2010).

Distribuzione
Il paliperidone racemico è legato per circa il 74% alle proteine plasmatiche, principalmente alla glicoproteina alfa1-acida e all’albumina come il risperidone che però evidenzia una percentuale di legame superiore (90% circa). Paliperidone è estesamente distribuito nei tessuti, con un volume apparente di distribuzione di 487 litri dopo una singola iniezione intramuscolare di paliperidone palmitato (Citrome, 2012).

Metabolismo ed escrezione
L’escrezione renale è la via di eliminazione preferenziale di paliperidone, con circa il 59% della dose escreta come paliperidone immodificato dopo somministrazione di una dose singola orale di ¹⁴C-paliperidone (1 mg di paliperidone a rilascio immediato). Circa l’80% della radioattività somministrata è stata recuperata nell’urina (metaboliti e paliperidone) e l’11% nelle feci (solo metaboliti), ad una settimana dalla somministrazione.

La quota metabolizzata dipende da quattro principali vie metaboliche: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica (Vermeir et al., 2008). Studi in vitro nei microsomi epatici hanno suggerito un ruolo per CYP2D6 e CYP3A4 nel mediare la biotrasformazione di paliperidone, ma mancano evidenze decisive della relativa importanza di tali isoenzimi nell’uomo (Vermeir et al., 2008).

L’emivita di eliminazione del paliperidone è approssimativamente di 23 ore con la formulazione orale e varia da 25 a 49 giorni con la formulazione iniettabile. La differenza è correlata al fatto che la formulazione a base di estere palmitato è stata sviluppata per rilasciare paliperidone lentamente nella circolazione sistemica, mentre quella orale a rilascio prolungato viene somministrata su base quotidiana.

Anche se farmacologicamente equipotenti, i due enantiomeri si differenziano nelle caratteristiche di distribuzione (volume di distribuzione 70,6 vs 192 L) e eliminazione (clearance 1,4 vs 8,2 l/h). Gli isomeri interconvertono rapidamente in vivo nell’uomo, raggiungendo un rapporto nell’esposizione sistemica, (+)/(-) di paliperidone, compreso fra 1,6 e 1,8 dopo iniezione di paliperidone palmitato.

Insufficienza epatica
In uno studio clinico condotto su pazienti con insufficienza epatica moderata (classificazione Child-Pugh: classe B), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono risultate simili a quelle dei soggetti sani, confermando che il paliperidone non subisce estesa metabolizzazione nel fegato (Boom et al., 2009a). Mancano studi relativi all’uso del paliperidone nei pazienti con grave insufficienza epatica (classificazione Child-Pugh: classe C).

Insufficienza renale
La clearance totale del paliperidone diminuisce al diminuire della funzionalità renale e questo comporta un incremento dell’esposizione al farmaco rispetto ai soggetti sani (riduzione della clearance del paliperidone: 32% per valori della clearance della creatinina (ClCr) pari a 50-80 ml/min; 64% per valori ClCr pari a 30-50 ml/min; 74% per valori di ClCr < 30 ml/min) (Samtani et al., 2009). Inoltre, l’emivita media di eliminazione di paliperidone è risultata di 24, 40 e 51 ore rispettivamente in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto alle 23 ore riscontrate nei pazienti con funzionalità renale nella norma (ClCr =/> 80 ml/min).

Polimorfismo
Le analisi farmacocinetiche di popolazione con paliperidone orale suggeriscono che non esiste alcuna differenza significativa nella clearance apparente di paliperidone tra metabolizzatori estensivi (EM) e metabolizzatori scarsi (PM) di substrati del citocromo CYP2D6 (Janssen Pharmamecuticals, 2011). Uno studio metabolico comparativo in pochi soggetti con fenotipo CYP2D6 pre-determinato ha evidenziato un metabolita idrossilato solo nelle urine dei soggetti EM, confermando che CYP2D6 è coinvolto in questa via metabolica di paliperidone.

Età
Negli adolescenti (12 - 17 anni) con peso =/> 51 kg il profilo farmacocinetico di paliperidone è essenzialmente simile a quello degli adulti dopo dosi orali della formulazione a rilascio modificato. Negli adolescenti di peso < 51 kg l’esposizione al paliperidone è del 23% superiore a quella negli adulti, ma la differenza è considerata clinicamente irrilevante. Come negli adulti, il legame di paliperidone alle proteine plasmatiche negli adolescenti è del 74% circa.

Nella popolazione adulta non è stato evidenziato alcun effetto correlabile all’età del paziente in una analisi farmacocinetica di popolazione, che includeva soggetti anziani affetti da schizofrenia. In uno studio farmacocinetico dopo somministrazione singola e ripetuta di paliperidone orale a rilascio modificato la clearance media negli anziani è risultata del 20-24% inferiore a quella dei soggetti più giovani; la differenza è sta considerata clinicamente irrilevante, e per i pazienti anziani con funzionalità renale nell’intervallo fisiologico non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio.

Sesso
La clearance media di paliperidone nelle donne risulta modestamente ridotta rispetto agli uomini (20% circa) probabilmente per la differenza di massa magra e di clearance della creatinina fra maschi e femmine.