Olanzapina

Zyprexa, Zypadhera e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Olanzapina?

Gli effetti collaterali più comuni con olanzapina, sia orale sia long-action, comprendono aumento di peso, insonnia, ansia, sonnolenza e mal di testa. Nei pazienti trattati con dosaggi molto elevati (45-160 mg al giorno) gli effetti collaterali osservati con più frequenza sono stati sintomi extrapiramidali (27%) e sedazione (25%); a seguire, incremento di peso (14%), ipotensione (2%), sindrome neurolettica maligna (2%) e prolungamento dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) (1%) (Peterson et al., 2013).

L’analisi del profilo di sicurezza dell’olanzapina somministrata per via intramuscolare per il trattamento d’emergenza del paziente agitato ha evidenziato una distribuzione degli effetti collaterali che vede al primo posto quelli a carico del sistema nervoso centrale (21%), quindi quelli a carico di cuore (12%), apparato respiratorio (6%), vasi (6%) e per ultimi quelli psichiatrici (5%). L’analisi è stata condotta considerando i pazienti esposti a olanzapina intramuscolare dal 1 gennaio 2004 al 30 settembre 2005 a livello mondiale (539.000 pazienti). Reazioni avverse al farmaco sono state riportate in 160 casi; in 83 casi si è trattato di reazioni avverse gravi che in 29 casi hanno determinato la morte del paziente. Nei casi di morte, gli effetti collaterali maggiormente coinvolti sono stati quelli cardiovascolari (41%) e a seguire quelli a carico dell’apparato respiratorio (21%), quelli sistemici (17%) e quelli a carico del sistema nervoso (10%). Nei casi che sono risultati fatali, il 66% e il 76% dei pazienti era stato trattato oltre che con olanzapina, con benzodiazepine o altri antipsicotici (Marder et al., 2010).

L’olanzapina è disponibile in commercio sia come trattamento orale sia come trattamento intramuscolare a rilascio immediato o a lunga durata d’azione. In quest’ultima formulazione l’olanzapina è presente sotto forma di sale con l’acido pamoico. Dopo iniezione intramuscolare profonda, il sale inizia a dissociarsi lentamente e la dose di olanzapina è rilasciata completamente nell’arco di 2-4 settimane. In uno studio di confronto fra i due tipi di trattamento in pazienti con schizofrenia è emersa una sostanziale sovrapposizione in termini di tollerabilità fra trattamento orale e intramuscolare (dosi equivalenti) con la sola differenza dovuta ad effetti collaterali correlati all’iniezione (Kane et al., 2010; Lindenmayer, 2010).

In un numero limitato di casi (meno dello 0,1% delle iniezioni), la somministrazione intramuscolare a lento rilascio di olanzapina è stata associata ad un quadro sintomatologico denominato sindrome da sedazione e delirio post-iniezione (PDSS, post-injection delirium sedation syndrome). Tale sindrome è equiparabile ad una sorta di sovradosaggio da farmaco: il farmaco, nel nostro caso l’olanzapina, arriva nel sangue troppo velocemente causando concentrazioni plasmatiche eccessivamente alte con conseguente sedazione, delirio, coma e, in alcuni casi, morte. E’ probabile che la sindrome da sedazione e delirio post-iniezione sia causata da una involontaria somministrazione intravascolare di olanzapina. L’olanzapina intramuscolare a lunga durata d’azione deve infatti essere somministrata con un’iniezione intramuscolare profonda. Nella maggior parte dei casi i sintomi da sovradosaggio si manifestano entro la prima ora dall’iniezione e tendono a regredire completamente entro 72 ore. L’analisi dei livelli plasmatici di olanzapina in pazienti con PDSS ha evidenziato concentrazioni superiori all’intervallo terapeutico (5-73 ng/ml) con punte fino a più di 600 ng/ml (McDonnell et al., 2010).

In associazione a litio o valproato è stato osservato un aumento (uguale o maggiore al 10%) si sintomi quali tremore, secchezza della bocca, disturbi del linguaggio, aumento dell’appetito e del peso corporeo. Nei pazienti trattati con olanzapina e valproato può aumentare il rischio di neutropenia (incidenza: 4,1%). E’ possibile che elevati livelli di valproato possano favorire la comparsa di neutropenia.

Cardiovascolari: (> 10%) ipotensione ortostatica; (non comuni: 0,1%-1%) bradicardia, prolungamento dell’intervallo QTc, tromboembolismo (embolia polmonare, trombosi venosa profonda); (rari: 0,01%-0,1%), tachicardia, fibrillazione ventricolare, morte improvvisa; edema alle estremità inferiori, edema periferico, vasculite.
La vasculite è una vasculopatia infiammatoria che può portare a necrosi dei vasi sanguigni. La vasculite indotta da farmaci rappresenta il 3% di tutte le vasculiti. Nel caso dell’olanzapina, le segnalazioni di vasculite derivano da case report (Duggal et al., 2005; Papaioannides et al., 2006).

Centrali: (molto comuni: >10%) sonnolenza; (comuni: 1-10%) vertigini, acatisia, parkinsonismo, discinesia, astenia; (non comuni: 0,1%-1%) crisi epilettiche, distonia, discinesia tardiva, amnesia, disartria; (rari; 0,01%-0,1%) sindrome neurolettica maligna, sintomi da sospensione, agitazione, amnesia, ansietà, cefalea, insonnia, nervosismo, disturbi della personalità, ostilità, euforia, balbuzie, tremore, mioclonia, reazioni distoniche, sindrome extrapiramidale, coreoatetosi, tendenza al suicidio; (olanzapina pamoato) sindrome da sedazione e delirio post-iniezione.
I sintomi extrapiramidali tendono ad essere più frequenti alle dosi terapeutiche più alte di olanzapina, alle dosi abitualmente usate in clinica l’incidenza è bassa. Nei pazienti con parkinson affetti da psicosi indotta dagli agonisti della dopamina, la somministrazione di olanzapina è stata associata a peggioramento dei sintomi del parkinson e ad una maggior frequenza di allucinazioni (vs placebo).
La sindrome neurolettica maligna è un effetto raro ma molto grave che può presentarsi in corso di terapia con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina. I sintomi principali comprendono ipertermia, rigidità muscolare e alterato livello di coscienza. L’analisi dei dati pubblicati e disponibili tramite la ricerca MEDLINE fra gennaio 1986 e giugno 2005 ha evidenziato per olanzapina 20 casi di sindrome neurolettica maligna attribuibili al farmaco (in due casi l’olanzapina era somministrata in associazione a clozapina o a risperidone).

Dermatologici: (comuni: 1%-10%) eruzione cutanea caratterizzata dalla comparsa di vescicole e bolle; (non comuni: 0,1%-1%) fotosensibilità, alopecia.

Gastrointestinali: (comuni: 1%-10%) stipsi, secchezza della bocca; (non comuni: 0,1%-1%) distensione addominale; (rari: 0,01%-0,1%) pancreatite (segnalazione post-marketing).

Ematici: (comuni: 1-10%) eosinofilia, leucopenia, neutropenia; (rari: 0,01%-0,1%) piastrinopenia (trombocitopenia).
Eosinofilia, leucopenia e neutropenia corrispondono rispettivamente a valori di eosinofili oltre le 500 cell/ mm³, a valori di globuli bianchi sotto le 4000 cell/mm³, a valori di neutrofili sotto le 1800 cell/mm³.
Si parla di piastrinopenia quando la conta delle piastrine in un campione di sangue scende sotto il valore di 150.000/dL o si dimezza rispetto ai valori basali. In letteratura sono 8 i casi di piastrinopenia associati a olanzapina: in un caso la piastrinopenia si è manifestata dopo leucopenia in un paziente che aveva gia evidenziato leucopenia da clozapina; in due casi i pazienti presentavano porpora trombocitopenica idiopatica, malattia autoimmunitaria acquisita la cui causa non è nota; in un altro caso il paziente presentava deficit di folati (Bachmann et al., 1998; Bogunovic, Viswanathan, 2000; Onofrj, Thomas, 2001; Carillo et al., 2004; Rai et al., 2004; Mehta, Sanitato, 2005; Maurier et al., 2010; Grover et al., 2012).

Endocrini: (molto comuni: >10%) aumento dei livelli di prolattina.
Negli studi clinici controllati con placebo, l’aumento dei livelli di prolattina è stato osservato in circa il 30% dei pazienti adulti trattati con il farmaco (vs circa 10% dei pazienti nel gruppo placebo). Nella maggior parte dei casi comunque gli aumenti dei livelli di prolattina sono risultati contenuti e non persistenti. In uno studio clinico di confronto con aloperidolo, dopo due settimane di terapia con olanzapina, il 13% dei pazienti (5 mg/die), il 24 % dei pazienti (10 mg/die) e il 38% dei pazienti (15 mg/die) evidenziavano rispettivamente aumenti di prolattina pari a 0,61 nmoli/L, 0,52 nmoli/L e 0,35 nmoli/L (aumento di prolattina con aloperidolo 15 mg/die: 1,23 nmoli/L) (Crawford et al., 1997).
Negli adolescenti in terapia con olanzapina (6 settimane), aumenti dei livelli di prolattina sono stati osservati fino al 47 % dei pazienti (vs 7% gruppo placebo). L’analisi di 34 studi clinici di durata prevalentemente non superiore ai 3 mesi (79,4% degli studi clinici) in pazienti adolescenti ha evidenziato per olanzapina incrementi di prolattina plasmatica variabili da -1,5 ng/ml a +13,7 ng/ml (Fraguas et al., 2011).

Epatici: (comuni: 0,1%-1%) aumento della concentrazione degli enzimi del fegato (alanina aminotransferasi ALT e aspartato aminotransferasi AST); (rari:0,01%-0,1%) epatite.
L’aumento degli enzimi di funzionalità epatica è risultato transitorio nella maggior parte dei pazienti e più frequente nelle fasi iniziali della terapia.

Gastrointestinali: (comuni: 15-10%) costipazione, nausea, vomito, secchezza della bocca (xerostomia); (non comuni: 0,1%-1%) dolore addominale; (rari: 0,01%-0,1%) pancreatite; incremento della salivazione.
L’incremento della salivazione da olanzapina è probabilmente un effetto paradosso, considerando il fatto che gli antipsicotici, in base al loro meccanismo d’azione, provocano effetti anticolinergici fra cui secchezza della bocca. La co-somministrazione di olanzapina (10 mg/die) e fluvoxamina (200 mg/die) è stata associata ad un aumento dell’ipersalivazione indotta da olanzapina (Hori et al., 2006).

Metabolici: (comuni: 1%-10%) aumento dei livelli di colesterolo e di trigliceridi, aumento della concentrazione di fosfatasi alcalina, di creatinfosfochinasi, di gamma glutamiltransferasi e di acido urico, iperglicemia, glicosuria, aumento dell’appetito; (non comuni: 0,1%-1%) aumento della bilirubina totale, diabete di tipo 2 (post-marketing); (rari: 0,01%-0,1%) ipotermia.
Sulla base dei dati di letteratura, l’olanzapina, con la clozapina, presenta il maggior numero di segnalazioni per iperglicemia diabetica. L’olanzapina è associata ad un rischio stimato di diabete di nuova diagnosi del 16% rispetto agli altri antipsicotici atipici (McDonagh et al., 2010).

Muscoloscheletrici: (comuni: 1%-10%) artralgia; (rari: 0,01%-0,1%) rabdomiolisi); compromissione delle articolazioni, dolore al petto, alla schiena e alle estremità.
La rabdomiolisi consiste nella distruzione delle cellule muscolari e rappresenta un evento avverso raro, ma grave. Spesso richiede l’ospedalizzazione del paziente. In uno studio clinico che ha preso in considerazione i casi di rabdomiolisi associati a olanzapina presenti sul database di farmacovigilanza francese o pubblicati in letteratura, l’ospedalizzazione è stata necessaria in 17 su 21 casi; l’85% dei pazienti ha risposto favorevolmente alla sospensione del farmaco. Nei pazienti esaminati i livelli di creatinfosfochinasi (CPK), marker di danno muscolare, erano compresi fra 413 e 34500 UI/L (valori normali: 60-190 UI/L) (Ribeyron et al., 2009).

Oftalmici: blefarite, visione doppia (ambliopia), lesioni alla cornea.

Organi sessuali: (comuni: 1%-10%) disfunzione erettile, riduzione della libido in entrambi i sessi; (non comuni: 0,1%-1%) amenorrea, aumento del volume mammario, galattorrea nella donna, ginecomastia e aumento del volume mammario nell’uomo; (rari: 0,01%-0,1%) priapismo (segnalazione post-marketing).

Renali: (non comuni: 0,1%-1%) presenza di sangue nelle urine (ematuria), incontinenza, ritenzione urinaria, difficoltà ad iniziare la minzione, infezioni delle vie urinarie.

Respiratori: (non comuni: 0,1%-1%) epistassi; mal di gola (faringite), rinite, tosse, difficoltà di respirazione (dispnea).

Sistemici: febbre, sindrome simil-influenzale, aumento del peso corporeo; pancreatite (Waage et al., 2004); (non comuni: 0,1%-1%) ipersensibilità (segnalazioni post marketing).
Nei pazienti con schizofrenia in terapia cronica con olanzapina (fino a 12 mesi) l’aumento di peso, clinicamente significativo (=/> 7%), è stato osservato in circa il 40% dei pazienti. In uno studio di confronto fra olanzapina somministrata per bocca e olanzapina pamoato a lento rilascio, l’aumento del peso corporeo, uguale o superiore al 7%, è stato riportato, rispettivamente, nel 21% dei pazienti trattati con con olanzapina orale vs 21% con olanzapina 300 mg/2 settimane vs 15% olanzapina 405 mg/4settimane vs 16% con olanzapina 150 mg/2 settimane (Kane et al., 2010).
Nei ragazzi di età compresa fra 13 e 17 anni, l’aumento del peso (=/> 7%) indotto da olanzapina è risultato più frequente rispetto alla popolazione adulta per esposizioni simili al farmaco. La percentuale di pazienti con incremento del peso clinicamente significativo è risultata più alta e l’incremento di maggior entità nei ragazzi trattati per terapie a lungo termine (almeno per tre mesi) rispetto a trattamenti di minor durata.