Nirmatrelvir
Paxlovid
Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Nirmatrelvir?
La somministrazione di nirmatrelvir/ritonavir richiede un’attenta vautazione del rischio di interazione farmacologica.
Nirmatrelvir è substrato dell’enzima citocromiale CYP3A4: potenzialmente i farmaci inibitori o induttori di CYP3A4 possono aumentare o ridurre i livelli plasmatici di nirmatrelvir con il rischio, da un lato (inibizione), di aumentarne l’esposizione sistemica – ruolo del ritonavir a basso dosaggio come potenziatore farmacocinetco – ed eventualmente gli effetti avversi e, dall’altro (induzione), di perdere in efficacia terapeutica e sviluppare resistenza virale.
Ritonavir è un potente inibitore di CYP3A4: considerando che circa la metà dei farmaci in commercio è metabolizzato da CYP3A4, il rischio di interazione farmacocinetica con ritonavir è elevato. L’inibizione di CYP3A4 è massima o vicino al valore massimo anche quando il ritonavir è somministarto a basso dosaggio (100-200 mg/die) come potenziatore farmacocinetico. Inoltre poiché l’inibizione enzimatica è irreversibile, sono necessari più giorni per ripristinare l’attività metabolica di CYP3A4. Il ritonavir inoltre inibisce la glicoproteina P (ABCB1) e in misura minore l’enzima CYP2D6 mentre è un induttore degli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e della glucuronosil transferasi. Può quindi influenzare anche i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso queste vie metaboliche.
Non sono disponibili studi di interazione farmaco-farmaco relativi a nirmatrelvir e a nirmatrelvir/ritonavir, pertanto le interazioni riportate di seguito fanno riferimento essenzialmente all’uso di ritonavir come farmaco anti HIV (dose raccomandata: 600 mg 2 volte al giorno) e come potenziatore farmacocinetico di altri farmaci, (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022; Food and Drug Administration – FDA, 2021).
Abemaciclib: i farmaci antiretrovirali inibitori della proteasi, gruppo a cui appartiene il ritonavir, possono aumentare i livelli plasmatici di abemaciclib (substrato di CYP3A4, glicoproteina P, proteina di trasporto BRCP) per inibizione del metabolismo. La somministrazione di nirmatrelvir/ritonavir e abemaciclib non è raccomandata. Se la co-somministrazione è necessaria, la dose di abemaciclib deve essere ridotta e devono essere monitorati eventuali eventi avversi (riduzione della produzione delle cellule del sangue dal midollo osseo, diarrea, tossicità epatica) (Badowski et al., 2019).
Acido fusidico: acido fusidico e ritonavir inibiscono reciprocamente i propri metabolismi con conseguente aumento dei livelli plasmatici e del rischio di tossicità. In un paziente trattato con saquinavir (800 mg/die), ritonavir (800 mg/die) e stavudina (80 mg/die) per 3 mesi, l’aggiunta di acido fusidico (1500 mg/die) per una settimana ha provocato l’aumento dei livelli di acido fusidico (concentrazione pari a 195 mcg/ml rispetto all’atteso di < 100 mcg/ml, 16 ore dopo l’ultima dose), di ritonavir (19,3 mcg/ml 5-10 ore dopo la somministrazione; concentrazioni massime di riferimento: 4-12 mcg/ml) e di saquinavir (11,2 mcg/ml 5-10 ore dopo la somministrazione; concentrazioni massime di riferimento: 1-4 mcg/ml). L’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei tre farmaci ha provocato nausea, fatigue, artralgia, vertigini e ittero ascrivibili ad un quadro di intossicazione da acido fusidico. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di ritonavir e saquinavir potrebbe essere stato responsabile della tossicità epatica. La co-somministrazione di acido fusidico e ritonavir è controindicata (Khaliq et al., 2000).
Acido valproico: il ritonavir può ridurne i livelli plasmatici per induzione della reazione di glucuronidazione (Sheehan et al., 2006). L’acido valproico è infatti metabolizato per il 50% per coniugazione con l’acido glucuronico (glucuronidazione), per il 40% per ossidazione mitocondriale e per il 10% per azione degli enzimi del citocromo P450. La co-somministrazione richiede cautela e il monitoraggio degli effetti terapeutici.
Afatinib: il ritonavir può modificare la farmacocinetica di afatinib per inibizione della glicoproteina P di cui afatinib è substrato. L’interazione farmacocinetica dipende dalla tempistica della somministrazione: se afatinib è somministrato un’ora prima di ritonavir, il picco plasmatico e l’AUC aumentano in modo significativo (rispettivamente +38,5% e +47,6%); se invece i due farmaci sono somministrati contemporaneamente o afatinib è somministrato dopo il ritonavir, le variazioni del picco plasmatico e dell’AUC di afatinib sono minime (Wind et al., 2014). La co-somministrazione di ritonavir e afatinib richiede cautela e il monitoraggio di eventuali effetti avversi di afatinib.
Alfuzosin: rischio di ipotensione severa per inibizione farmacometabolica. La co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir è controindicata.
Aloperidolo: il ritonavir potrebbe aumentare i livelli plasmatici di aloperidolo per inibizione degli enzimi CYP3A4 e 2D6 con il rischio potenziale di effetti avversi (Suzuki et al., 2003).
Alprazolam: il ritonavir può aumentare l’esposizione sistemica dell’alprazolam (substrato di CYP3A4) per inibizione del metabolismo. In volontari sani, la co-somministrazione di alprazolam (1 mg) e ritonavir, a basso dosaggio e per un tempo limitato (4 dosi da 200 mg), ha ridotto la clearance dell’alprazolam del 41% e prolungato l’emivita di eliminazione (da 13 a 30 ore) con conseguente aumento degli effetti sedativo-ipnotici della benzodiazepina (Greenblatt et al., 2000). In un precedente studio con esposizione prolungata al ritonavir, l’inibizione del metabolismo dell’alprazolam è risultata attenuata dall’induzione enzimatica esercitata dallo stesso ritonavir (Greenblatt et al., 2000). Ma poichè la terapia con nirmatrelvir/ritonavir è di breve durata, la co-somministrazione con alprazolam richiede cautela.
Amfetamina: la somministrazione di ritonavir a dosaggio pieno potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica dell’amfetamina e dei suoi derivati per inibizione dell’enzima CYP2D6. La co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir richiede di monitorare eventuali effetti avversi.
Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina: il ritonavir potrebbe causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci con potenziale rischio di tossicità (Burger et al., 1997; Lohman et al., 1999). La co-somministrazione è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2021 e 2022).
Amitriptilina, desipramina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina: la somministrazione di ritonavir (debole inibitore di CYP2D6) come potenziatore farmacocinetico (200 mg/die) non dovrebbe richiedere una riduzione della dose standard di questi farmaci (substrato di CYP2D6) (Aarnoutse et al., 2005). Monitorare, comunque, gli effetti terapeutici e ed eventuali effetti tossici.
Amlodipina, diltiazem, nifedipina: il ritonavir può aumentarne i livelli plasmatici per inibizione del metabolismo (i tre calcio antagonisti sono substrato di CYP3A4). In base a simulazioni, l’esposizione sistemica (AUC) dell’amlodipina può aumentare del 96% quando il farmaco è somministrato con inibitori del CYP3A4 (Courlet et al., 2021). Un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina è stato osservato anche con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico (Menon et al., 2015; Glesby et al., 2005). Analoga osservazione è stata riportata per il diltiazem: la co-somministrazione con ritonavir, potenziatore farmacocinetico di indinavir, ha aumentato in media del 26,5% l’esposizione sistemica al diltiazem in assenza, comunque, di effetti avversi cardiovascolari (nello studio clinico, l’AUC è quadruplicato in 2 pazienti su 13) (Glesby et al., 2005). L’interazione nifedipina-ritonavir è stata indagata prendendo in considerazione tre diverse formulazioni di nifedipina: a rilascio immediato, a rilascio prolungato e a rilascio controllato. Nelle simulazioni il ritonavir ha aumentato in modo significativo il picco plasmatico e l’AUC della nifedipina con conseguente riduzione della pressione sistolica arteriosa (> 40 mmHg) (Niu et al., 2021). La co-somministrazione con ritonavir potrebbe richiedere la riduzione iniziale della dose dei tre calcio antagonisti e il monitoraggio di eventuali effetti avversi quali ipotensione ed edema (Mukherjee et al., 2018; Glesby et al., 2005)
Antiepilettici deboli induttori del CYP3A4 (ad esempio oxcarbazepina, aslicarbazepina, cenobamato): la co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir non richiede particolari cautele perchè la concentrazione plasmatica di nirmatrelvir è 5-6 volte il valore di EC90 (concentrazione efficace al 90%) calcolato in vitro, mentre gli induttori deboli-moderati di CYP3A4 riducono l’esposizione dei substrati sensibili fino all’80%. In caso di co-somministrazione, nirmatrelvir/ritonavir potrebbe essere meno efficace (Noyman et al., 2022).
Apalutamide: può ridurre i livelli plasmatici degli antiretrovirali inibitori della proteasi, incluso ritonavir, per induzione farmacometabolica. L’apalutamide è un potente induttore di diversi enzimi citocromiali, tra cui il CYP3A4, e dell’enzima UDP-glucuronosiltransferasi, che catalizza le reazioni di coniugazione con l’acido glucuronico; è debole induttore delle proteine di trasporto glicoproteina P, BCRP e OATP1B1 (Badowski et al., 2019). Poiché, inoltre, l’apalutamide è substrato di CYP3A4, il ritonavir può aumentarne la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica. La co-somministrazione tra apalutamide e nirmatrelvir/ritonavir è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Astemizolo, terfenadina: il ritonavir ne può inibire il metabolismo epatico con conseguente aumento dei livelli plasmatici e rischio di grave tossicità cardiaca. Sia l’astemizolo che la terfenadina (entrambi non più in commercio in Italia) possono provocare gravi aritmie cardiache, tra cui “torsione di punta” potenzialmente fatale. La co-somministrazione di astemizolo o terfenadina con ritonavir è controindicata.
Atovaquone: il ritonavir potrebbe ridurne i livelli plasmatici. In caso di co-somministrazione monitorare gli effetti terapeutici di atovaquone.
Avanafil: la co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Bedaquilina: il ritonavir, come potenziatore farmacocinetico del lopinavir, ha ridotto la clearance della bedaquilina (substrato del CYP3A4) e del suo metabolita (M2), rispettivamente del 25% e del 59% in pazienti con tubercolosi resistente a rifampina e co-infettati con HIV, ma l’interazione non sembra aumentare il rischio e/o l’entità degli effetti della bedaquilina sul prolungamento dell’intervallo QT (Brust et al., 2021; Brill et al., 2017; van Heeswijk et al., 2014). In via precauzionale il produttore di nirmatrelvir/ritonavir ne controindica l’uso con bedaquilina, ma in caso di necessità raccomanda il monitoraggio frequente dell’elettrocardiogramma e delle transaminasi (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Bosentan: in volontari sani, la somministrazione di bosentan, substrato e induttore di CYP2C9 e 3A4, (250 mg/die) ha avuto effetti trascurabili sulla farmacocinetica di lopinavir/ritonavir (800/200 mg): riduzione lieve dell’esposizione sistemica (AUC delle 12 ore) allo stato stazionario. Viceversa, il ritonavir ha influenzato la farmacocinetica di bosentan, aumentandone i livelli plasmatici e provocando la comparsa di effetti avversi, soprattutto cefalea. La co-somministrazione di bosentan e ritonavir, anche a basso dosaggio, richiede cautela (Dingemanse et al., 2010).
Buprenorfina: la somministrazione di ritonavir a pazienti in terapia di mantenimento con buprenorfina/naloxone ha determinato un aumento significativo dell’esposizione sistemica alla buprenorfina (substrato del CYP3A4) senza però provocare sintomi clinici per sovradosaggio da oppiacei (McCance-Katz et al., 2006). In caso di co-somministrazione potrebbe non essere necessario aggiustare il dosaggio delle buprenorfina.
Bupropione: il ritonavir potrebbe ridurre l’esposizione al bupropione (substrato di CYP2B6) per induzione enzimatica. In volontari sani, la somministrazione di ritonavir a basso dosaggio e per un tempo limitato (4 dosi da 200 mg in due giorni) non ha modificato sostanzialmente il profilo farmacocinetico del bupropione (75 mg, somministrazione singola) (Park et al 2010; Hesse et al., 2006). Aumentando la durata della somministrazione (lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per due settimane) il ritonavir è risultato ridurre il picco plasmatico e l’AUC del bupropione (in media del 57% per entrambi i parametri) e del derivato idrossilato idrossibupropione (rispettivamente, 31% e 50%) (Hogeland et al., 2007). In un altro studio in volontari sani, gli effetti del ritonavir, somministrato a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) per 3 settimane, sono stati meno significativi sulla farmacocinetica del bupropione: riduzione del picco plasmatico e dell’AUC, rispettivamente del 21% e del 22%. Aumentando la dose di ritonavir (600 mg due volte al giorno), per lo stesso periodo di tempo di 3 settimane, il picco plasmatico e l’AUC del bupropione sono diminuiti, rispettivamente del 62% e del 67% (Park et al., 2010). Altri studi hanno dimostrato come l’induzione dell’enzima CYP2B6 compaia dopo 3 giorni dall’inizio della somministrazione di ritonavir e si mantenga per almeno 2 settimane (Kharasch et al., 2008). L’interazione farmacologica bupropione-ritonavir potrebbe richiedere quindi una riduzione della dose di bupropione; in ogni caso la dose massima giornaliera di bupropione non deve essere superata (Park et al., 2010).
Buspirone: il ritonavir può aumentare l’esposizione sistemica al buspirone per inibizione del CYP3A4 (l’enzima catalizza la conversione del buspirone a idrossibuspirone) con conseguente aumento degli effetti sedativi. In un paziente in terapia cronica con indinavir/ritonavir (400/400 mg due volte al giorno), la somministrazione di buspirone (40 mg al mattino e 30 mg alla sera) ha determinato, dopo 6 settimane, la comparsa di sintomi parkinson-simili imputabili ad una sovraesposizione al buspirone causata principalmente dal ritonavir e, secondariamente, dall’indinavir (entrambi i farmaci inibiscono il CYP3A anche se con potenza differente) (Granfors et al., 2006; Clay, Adams, 2003). La co-somministrazione buspirone-ritonavir richiede cautela e un attento monitoraggio di eventuali segni e/o sintomi di tossicità.
Carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina: questi farmaci anticonvulsivanti sono potenti induttori del CYP3A4; quando somministrati con nirmatrelvir possono ridurne i livelli plasmatici con il rischio di una risposta antivirale subterapeutica. La somministrazione contemporaneamente e nelle due settimane che precedono la terapia con nirmatrelvir/ritonavir è controindicata (sono necessario circa due settimane per la ripresa della normale attività enzimatica di CYP3A4 dopo l’induzione) (Noyman et al., 2022).
Ceritinib: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici di ceritinib (substrato di CYP3A4 e della glicoproteina P) per inibizione farmacometabolica. La co-somministrazione non è raccomandata, ma se non può essere evitata ridurre la dose di ceritinib (riduzione della dose ad un terzo e comunque vicino a 150 mg) e monitare la comparsa di tossicità (Badowski et al., 2019).
Ciclosporina, tacrolimus, everolimus, sirolimus: il ritonavir può aumentarne i livelli plasmatici per inibizione del metabolismo mediato dall’enzima CYP3A4. Sulla base di studi condotti in pazienti con epatite C dopo trapianto di fegato e trattati con uno di questi immunosoppressori e antivirali potenziati con ritonavir, alcuni gruppi di ricerca suggeriscono in caso di co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir: 1) di ridurre la dose di ciclosporina dell’80% e di sospendere la somministrazione degli altri immunosopressori per i 5 giorni di terapia antivirale; 2) di controllare la concentrazione plasmatica di tacrolimus al terzo giorno di terapia antivirale per valutare la necessità di una dose “una tantum”; 3) di valutare la concentrazione plasmatica dell’immunosoppressore appena possibile dopo la terapia con nirmatrelvir/ritonavir; 4) di ripristinare la terapia immunosoppressiva quando i livelli plasmatici dell’immunosoppressore sono vicini al target terapeutico, quindi di monitorare la concentrazione plasmatica di immunosoppressore per almeno 2 settimane dato il decorso variabile del recupero dell’enzima CYP3A4 (poiché il ritonavir inibisce irreversibilmente il CYP3A4, il ripristino del metabolismo dell’immunosoppressore ai valori basali può richiedere da qualche giorno a qualche settimana) (Salerno et al., 2022; Lange et al., 2022; Stader et al., 2020; Kwo et al., 2014; Katezmaier et al., 2011).
Cisapride: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici della cisapride (substrato di CYP3A4) per inibizione del metabolismo. La maggiore esposizione alla cisapride può aumentare il rischio di gravi eventi avversi tra cui la comparsa di aritmie ventricolari potenzialmente fatali (torsione di punta). La co-somministrazione con ritonavir è controindicata (in Italia cisapride non è più disponibile in commercio).
Claritromicina: il ritonavir aumenta i livelli plasmatici della claritromicina per inibizione del suo metabolismo. In volontari sani (studio di interazione farmaco-farmaco) il ritonavir (600 mg/die) ha inibito la conversione della claritromicina nel suo metabolita 14-R-idrossiclaritromicina determinando un aumento dell’esposizione sistemica (AUC) all’antibiotico del 77%, un aumento del suo picco plasmatico del 31% e della concentrazione plasmatica minima del 182% e prolungandone l’emivita da 5 a 14 ore. Gli effetti della claritromicina sul ritonavir sono risultati di minor entità: aumento dell’AUC e del picco plasmatico del ritonavir rispettivamente del 12,5% e del 15,3% e dell’emivita da 3,47 a 3,87 ore (Quellet et al., 1998a). In un altro studio di interazione farmacologica in cui il ritonavir (200 mg/die) è stato somministrato come potenziatore farmacocinetico del darunavir, l’aumento del picco plasmatico e dell’AUC (arco di tempo: 12 ore) della claritromicina è risultato, rispettivamente, pari a 26% e 57% (Seker et al., 2008a). Nei pazienti con funzionalità renale normale la co-somministrazione di claritromicina e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico, non richiede un aggiustamento del dosaggio della claritromicina, mentre in condizioni di ridotta funzionalità renale la dose di claritromicina deve essere opportunamente aggiustata.
Clobazam: il ritonavir può aumentare i lìvelli plasmatici di clobazam (substrato di CYP3A4 e in misura minore di CYP2C19 e 2B6) per inibizione metabolica. In caso di co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir e fino a 24 ore dopo potrebbe essere necessario ridurre la dose di clobazam e monitorare segni e sintomi di tossicità da clobazam (Noyman et al., 2022).
Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam: poiché il metabolismo di questi farmaci dipende del tutto o in parte dall’enzima CYP3A4, il ritonavir può aumentarne l’esposizione sistemica per inibizione farmacometabolica. La co-somministrazione di questi farmaci con nirmatrelvir/ritonavir è controindicata, ma in caso di emergenza il diazepam per via rettale (meno dipendente dal CYP3A4) può essere un’alternativa alla somministrazione di midazolam per via orale (controindicato con nirmatrelvir/ritonavir) (Noyman et al., 2022; Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Clozapina: il ritonavir potrebbe aumentare i livelli plasmatici della clozapina per inibizione del CYP3A4, e, sebbene la rilevanza clinica dell’interazione non sia nota, la co-somministrazione è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022). Benchè infatti il CYP3A4 non costituisca la via metabolica principale della clozapina, con altri farmaci potenti inibitori del CYP3A4 sono stati osservati effetti farmacocinetici e clinici. La co-somministrazione con nafazone ha determinato un aumento delle concentrazioni di clozapina e del metabolita N-demetilclozapina rispettivamente del 4% e del 16% (Taylor et al., 1999). Con cimetidina l’aumento dei livelli plasmatici di clozapina è stato associato a comparsa di tossicità: vertigini, vomito, ipotensione, mielosoppressione (Szymanski et al., 1991).
Colchicina: in studi di interazione farmaco-farmaco, la co-somministrazione di colchicina con noti inibitori del citocromo CYP3A4 e/o della glicoproteina P, tra cui ritonavir, ha determinato un aumento significativo dell’esposizione sistemica alla colchicina (rapporto picco plasmatico/AUC > 125%) per inibizione del suo metabolismo. In caso di co-somministrazione pertanto i dati di letteratura suggeriscono di ridurre del 33-66% la dose di colchicina in caso di trattamento della gotta e del 50-75% in caso di profilassi (Terkeltaub et al., 2011). (sul Riassunto Caratteristiche di Prodotto di Paxlovid l’uso concomitante di nirmatrelvir/ritonavir e colchicina è controindicato).
Dasatinib: il ritonavir può aumentarne la concentrazione plasmatica per inibizione farmaco metabolica (dasatinib è substrato del CYP3A4 e inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8). In volontari sani, la co-somministrazione di dasatinib con ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica al dasatinib di 5 volte. Pertanto la co-somministrazione con potenti inibitori del CYPA44, incluso il ritonavir, non è raccomandata; in caso di necessità la dose di dasatinib deve essere ridotta (a 40 mg se la dose iniziale è 140 mg; a 20 mg se la dose iniziale è compresa tra 70 e 100 mg) (Badowski et al., 2019).
Delamanid: la co-somministrazione con lopinavir/ritonavir ha determinato un aumento del 25% dell’esposizione sistemica (AUC) al delamanid (substrato del CYP3A4) e al suo metabolita DM-6705, un aumento del 75% dell’esposizione sistemica al metabolita DM-6704 e una riduzione dell’esposizione ai metaboliti del delamanid. Nello studio di interazione farmaco-farmaco l’incidenza di eventi avversi è risultata sovrapponibile tra il gruppo trattato con delamanid e lopinavir/ritonavir e quello trattato solo con lopinavir/ritonavir. I ricercatori ritengono pertanto non significativo il coinvolgimento dell’enzima CYP3A4 nel metabolismo del delamanid (Mallikaarjun et al., 2016). In via precauzionale, il produttore di nirmatrelvir/ritonavir raccomanda un monitoraggio frequente dell’elettrocardiogramma in caso di co-somministrazione con delamanid poiché il metabolita DM-6705 può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Derivati dell’ergot (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergotamina): il ritonavir può aumentarne la concentrazione plasmatica con comparsa di tossicità (ergotismo che si manifesta con ischemia acuta per vasocostrizione) (Mohamedi et al., 2021, Iardino et al., 2018). La co-somministrazione è controindicata.
Desametasone: l’interazione tra desametasone e ritonavir è complessa perchè il desametasone è sia substrato che induttore dose dipendente del CYP3A4, il suo range terapeutico è ampio (da 0.5 mg a 40 mg/die) e la durata della sua somministrazione variabile (breve, prolungata, intermittente). In uno studio di interazione con itraconazolo (200 mg), potente inibitore del CYP3A4, l’esposizione sistemica al desametasone (singola dose ev di 5 mg od orale di 4,5 mg) è aumentata di 3-4 volte con comparsa di sintomi legati a depressione surrenalica (Varis et al., 2000). In analogia con quanto riportato per itraconazolo, è possibile che il ritonavir possa aumentare i livelli plasmatici del desametasone. Il rischio è presente anche quando il ritonavir è utilizzato a basso dosaggio, come potenziatore farmacocinetico, ma molto dipende dalla dose di desametasone e dalla durata della terapia corticosteroidea. Ill rischio di sviluppare una sindrome di Cushing per inibizione del metabolismo del desametasone si riduce con basse dosi di desametasone e trattamenti brevi (non superiori a 10 giorni) (Jacobs et al., 2022). La co-somministrazione richiede cautela e un attento monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità da corticosteroidi.
Digossina: il ritonavir può aumentare il rischio di tossicità da digossina (Yoganathan et al., 2017). In volontari sani, il ritonavir (300 mg/die due volte al giorno per 11 giorni) ha aumentato l’esposizione sistemica (AUC: +86%) alla digossina (0,5 mg per endovena somministrata il terzo giorno) e il suo volume di distribuzione (+77%); ha ridotto la clearance renale (+35%) e non renale (+48%) della digossina e ne ha aumentato l’emivita (+ 156%). La riduzione della clearance renale è causata dall’inibizione da parte del ritonavir della P-glicoproteina, proteina che funziona come pompa di efflusso cellulare (Ding et al., 2004).
Efavirenz: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici di efavirenz per inibizione farmacometabolica. L’interazione farmacocinetica può indurre un aumento degli effetti avversi quali, ad esempio, capogiri, nausea, parestesia, aumento degli enzimi epatici (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Encorafenib: il ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di encorafenib per inibizione del metabolismo con il rischio di aumentarne la tossicità. Encorafenib è infatti metabolizzato da diversi enzimi citocromiali tra cui CYP3A ed è substrato della glicoproteina P. Somministrato con posaconazolo o diltiazem, moderati inibitori del CYP3A4, l’encorafenib ha evidenziato un aumento della sua esposizione sistemica (AUC), rispettivamente, di 3 e 2 volte. La co-somministrazione con ritonavir non è raccomandata, ma se fosse necessaria la dose di encorefenib deve essere ridotta (Badowski et al., 2019).
Etinilestradiolo: in donne sane, la co-somminitrazione di etinilestradiolo (50 mcg il giorno 1 e 29) e ritonavir (500 mg ogni 12 ore dal giorno 15 al giono 30) ha determinato una riduzione dell’esposizione sistemica dell’etinilestradiolo (picco plasmatico: -32%; AUC: -41%) (Ouellet et al., 1998). Anche quando il ritonavir è utilizzato a basso dosaggio, come potenziatore farmacocinetico, l’esposizione sistemica dell’etinilestradiolo diminuisce sia quando somministrato per via orale (riduzione del 62% della concentrazione minima, del 32% della concentrazione massima e del 44% dell’AUC con darunavir/ritonavir) sia come formulazione transdermica (Vogler et al., 2010; Sekar et al., 2008b). Ma in uno studio che ha valutato la somministrazione di levonorgestrel/etinilestradiolo (150/30 mcg) in donne HIV-positive, il ritonavir non è risultato modificare l’esposizione all’etinilestradiolo (esito clinico secondario) (Barcellos et al., 2019). Secondo alcuni ricercatori la rilevanza clinica dell'interazione farmacologica dipende dalla dose dell'etinilestradiolo: se la concentrazione di etinilestradiolo è uguale o maggiore a 30 mcg, gli effetti del ritonavir sulla farmacocinetica dell’etinilestradiolo non dovrebbero ridure l’efficacia del contraccettivo (Zhang et al., 2011a). Sulla base dei dati disponibili, nelle donne che assumono ritonavir a basso dosaggio potrebbe essere indicato aggiungere un altro metodo contraccettivo se il contraccetivo orale contiene etinilestradiolo oppure utilizzare un contraccetivo non ormonale (Agenzia Italiana del Farmaco – AFA, 2022).
Fentanil: il ritonavir può inibire il metabolismo del fentanil con possibili effetti clinici (il fentanil è substrato di CYP3A4). In volontari sani, il ritonavir ha ridotto la clearance del fentanil (5 mcg/kg per endovena) del 67% ed ha aumentato l’esposizione sistemica (AUC) dell’81% e l’emivita plasmatica da 9 a 20 ore (Olkkola et al., 1999). La co-somministrazione fentanil-ritonavir richiede cautela.
Fexofenadina: il ritonavir ha aumentato l’esposizione sistemica (AUC) della fexofenadina di 2,8 volte e 1,4 volte rispettivamente quando somministrato dopo 2 giorni (somministrazione acuta) a basso dosaggio o dopo 2 settimane (somministrazione cronica) a dosaggio elevato, per inibizione della glicoproteina P da cui dipende il metabolismo della fexofenadina. Sebbene con la somministrazione cronica il ritonavir provochi anche l’induzione della glicoproteina P, l’inibizione della proteina di trasporto di fatto risulta prevalente (Kharasch et al., 2008a). La co-somministrazione con ritonavir come potenziatore farmacocinetico può, quindi, causare un aumento dei livelli plasmatici di fexofenadina.
Fluticasone, budesonide, triamcinolone: il ritonavir può aumentare l’esposizione a questi farmaci per inibizione farmacometabolica (inibizione di CYP3A4) anche quando i corticosteroidi sono somministrati per inalazione. L’interazione farmacocinetica può causare effetti clinici importanti tra cui sindrome di Cushing (la maggior parte dei casi riportati in letteratura riguardano il fluticasone per inalazione, ma sono stati risportati anche casi con budesonide per inalazione e con triamcinolone intraarticolare o intramuscolare) (James et al., 2021; Seymour et al., 2021; Figueiredo et al., 2020; Williams et al., 2019; Al-Maqbali et al., 2017; Wood et al., 2015; Foisy et al., 2008; Hillebrand-Haverkort et al., 1999). L’interazione farmacologica è stata riportata anche in pazienti pediatrici (Castro-Moraga et al., 2021). La co-somministrazione di ritonavir, sia a dosaggio terapeutico sia a basso dosaggio come potenziatore farmacocinetico, non è raccomandata con fluticasone, budesonide o triamcinolone a meno che i benefici clinici non siano superiori al rischio di effetti corticosteroidei sistemici. In caso di necessità valutare un’eventuale riduzione della dose di corticosteroide. La sospensione della terapia corticosteroidea potrebbe richiedere un tempo maggiore di quello normalmente raccomandato.
Fostamatinib: il ritonavir può aumentare l’esposizione sistemica al metabolita di fostamatinib con rischio di effetti tossici dose-dipendenti quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione, diarrea. Modificare il dosaggio di fostamatinib a seconda della risposta del paziente (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Glecaprevir/Pibrentasvir: la co-somministrazione con inibitori della proteasi (atazanavir, lopinavir, darunavir) potenziati da ritonavir ha determinato un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica (AUC) al glecaprevir e aumenti non significativi dell’esposizione a pibrentasvir (Kosloski et al., 2020). Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati della glicoproteina P e della proteina di trasporto BCRP; glecaprevir è anche substrato dei trasportatori della captazione epatica OATP1B1/3. La co-somministrazione con farmaci che inibiscono la glicoproteina P/BCRP (es. ritonavir) o OATP1B1/3 possono influenzare i livelli plasmatici di glecaprevir e pibrentasvir. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con ritonavir non è raccomandata.
Ibrutinib: il ritonavir può aumentarne la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica (ibrutinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP2D6; a sua volta inibisce la glicoproteina P e la proteina BCRP). L’associazione è controindicata. Se fosse necessario somministrare contemporaneamente i due farmaci, la dose di ibrutinib deve essere ridotta (a 140 mg) per limitare i potenziali effetti tossici (diarrea, aritmie cardiache, profonda mielosoppressione incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022; Badowski et al., 2019).
Iperico (Erba di S. Giovanni): l’iperico è un induttore dell’enzima CYP3A e della proteina di trasporto glicoproteina P, agisce quindi in antitesi al ritonavir. In uno studio che ha valutato gli effetti dell’iperico e del ritonavir sulla biodisponibilità del midazolam, l’attività di inibizione metabolica del ritonavir è risultata prevalente, ma mitigata dall’induzione esercitata dall’iperico (Hafner et al., 2010). Se il ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico, in presenza di iperico il suo effetto potrebbe diminuire con perdita di efficacia terapeutica da parte del farmaco potenziato. La co-somministrazione di iperico con nirmatrelvir/ritonavir è pertanto controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Itraconazolo, eritromicina: il ritonavir aumenta i livelli plasmatici di itraconazolo ed eritromicina per inibizione del loro metabolismo (entrambi i farmaci sono substrato del CYP3A4; itraconazolo è substrato anche della glicoproteina P ed è inibitore sia di CYP3A4 che della glicoproteina P) (Crommentuyn et al., 2004; MacKenzie-Wood et al., 1999). La co-somministrazione richede cautela e un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli eventi avversi.
Ketoconazolo: il ritonavir, anche come potenziatore farmacocinetico, aumenta i livelli plasmatici del ketoconazolo (substrato di CYP3A4) per inibizione del metabolismo (Morcos et al., 2014; Kaeser et al., 2009; Sekar et al., 2008). L’aumentata esposizione sistemica al ketoconazolo può comportare un maggior rischio di effetti avversi gastrointestinali ed epatici (nel 2013 le agenzie americana ed europea hanno pubblicato un nota di allerta sulla tossicità epatica da ketoconazolo orale). In caso di co-somministrazione, può essere indicato ridurre la dose del ketoconazolo.
Lamotrigina: il ritonavir può ridurne i livelli plasmatici per induzione del metabolismo (glucuronidazione). In caso di co-somministrazione monitorare i livelli plasmatici e gli effetti terapeutici della lamotrigina e se indicato aggiustarne il dosaggio. In uno studio di interazione in cui volontari sani sono stati trattati con lamotrigina e lopinavir/ritonavir, è stato necessario aumentare la dose di lamotrigina del 200% (van der Lee et al., 2006).
Levotiroxina: in letteratura sono riportati diversi casi di interazione con ritonavir a basso dosaggio (potenziatore farmacocinetico) che hanno determinato un aumento dei livelli sierici di ormone tireotropo (TSH) nonostante l’aumento della dose di levotiroxina (Sahjpal et al., 2017; Berger et al., 2017). La levotiroxina è metabolizzata per rimozione degli atomi di iodio e successiva coniugazione con acido glucuronico (glucuronidazione). Il ritonavir è un induttore dell’enzima che catalizza la reazione di glucuronidazione e di conseguenza aumenta l’escrezione della levotiroxina per cui è necessario aumentare la dose di levotiroxina per compensarne la perdita. In caso di co-somministrazione, monitorare i livelli plasmatici di TSH almeno per il primo mese di terapia e alla fine del trattamento con ritonavir (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022)
Lidocaina: non è stata osservata interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando la lidocaina (40 mg per endovena), substrato di CYP3A4, è stata somministrata a pazienti HIV positivi in terapia antiretrovirale con ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Il picco plasmatico osservato (0,2-0,6 mg/L) di lidocaina è risultato inferiore a quello terapeutico della lidocaina come antiaritmico (1,5-6 mg/L). E’ possibile un’interazione farmacologica con ritonavir per dosi maggiori di lidocaina (Dekkers et al., 2019).
Lomitapide: gli inibitori di CYP3A4, incluso ritonavir, possono aumentare l’esposizione sistemica alla lomitapide per inibizione del suo metabolismo (lomitapide è substrato e debole inibitore di CYP3A4). L’interazione è stata osservata quando lomitapide è stata somministrata con atorvastatina o etinilestradiolo/norgestimato, deboli inibitori di CYP3A4. Con atorvstatina somministrata contemporaneamente o a distanza di 12 ore, l’esposizione sistemica alla lomitapide è aumentata rispettivamente di 2 e 1,3 volte; con etinilestradiolo/norgestimato di 1,3 volte (con entrambe le modalità di somministrazione) (Patel et al., 2016). La co-somministrazione di nirmatrelvir/ritonavir con lomitapide è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Loratadina: poiché si tratta di un farmaco metabolizzato soprattutto dall’enzima citocromiale CYP3A4, il ritonavir ne può aumentare la concentrazione plasmatica con un aumento degli effetti farmacologici e/o tossicità. La co-somministrazione richiede cautela.
Lurasidone: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici del lurasidone (substrato di CYP3A4) per inibizione del metabolismo. La co-somministrazione è controindicata per il rischio di sedazione e disturbi del movimento. In uno studio di interazione tra posaconazolo, potente inibitore del CYP3A4, e lurasidone, i ricercatori hanno raccomandato di ritardare di 2-3 settimane la somministrazione di lurasidone, od eventualmente somministrarlo a dosaggio ridotto, dopo l’interruzione del posaconazolo (Greenblatt et al., 2018).
Metadone: il ritonavir (dose singola o dose ripetuta) riduce la concentrazione plasmatica del metadone per induzione dell’eliminazione renale (+40-50%) e del metabolismo epatico (+50-80%). L’induzione del metabolismo del metadone si verifica nonostante l’elevata inibizione del CYP3A4/5 dovuta al ritonavir, suggerendo come il ruolo di questi enzimi sia trascurabile nel metabolismo e nella clearance del metadone (Kharasch, Stubbert, 2013). La co-somministrazione con ritonavir, potrebbe richiedere un aumento del dosaggio del metadone, da valutare dipendentemente dalla risposta clinica del paziente.
Maraviroc: il ritonavir, anche a basso dosaggio come potenziatore farmacocinetico, è risultato aumentare l’esposizione sistemica a maraviroc da 2 a 4 volte probabilmente per inibizione farmaco metabolica (inibizione del CYP3A e della glicoproteina P) (Ramanathan et al., 2010). In presenza di farmaci potenziati con ritonavir ridurre la dose di maraviroc a 150 mg due volte al giorno (Kakuda et al., 2011).
Midazolam: il ritonavir può auentare i livelli plasmatici di midazolam (substrato del CYP3A4) per inibizione del metabolismo. L’interzione farmacocinetica può determinare un aumento del rischio di tossicità per sovraesposizione al midazolam (con saquinavir/ritonavir, il picco plasmatico e l’AUC del midazolam orale sono aumentati rspettivamente di 4,3 e 12,4 volte; in un altro studio l’interazione farmacocinetica ha determinato un aumento dell’AUC del midazolam orale di 28 volte) (Schmitt et al., 2009; Greenblatt et al., 2009). Il trattamento con midazolam orale (soluzione per mucosa orale) è controindicato nei pazienti in terapia con nirmatrelvir/ritonavir fino a 72 ore dopo la terapia antivirale. In condizioni di emergenza, come alternativa, può essere utilizzato il diazepam per via rettale (via di somministrazione meno dipendente dagli effetti del ritonavir sul CYP3A4). Il midazolam per endovena può essere somministrato esclusivamente in ambito medico, dove è possibile monitorare strettamente i parametri vitali e gestire il paziente in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Se è necessario somministrare più dosi di midazolam, ridurne la dose (Noyman et al., 2022).
Morfina: il ritonavir può causare una riduzione dei livelli plasmatici di morfina per induzione della reazione metabolica di glucuronidazione. La morfina è infatti metabolizzata per coniugazione con l’acido glucuronico a formare due metaboliti, il 3-glucuronide (> 50%) inattivo e il 6-glucuronide (circa il 10%), con attività analgesica maggiore della morfina.
Neratinib: il ritonavir può aumentarne la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica (neratinib è metabolizzato dal CYP3A4 ed è un inibitore della glicoproteina P). In volontari sani, la co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg/die per 5 giorni), potente inibitore del CYP3A4, e neratinib (240 mg dose singola somministrata il giorno 2) ha provocato un aumento del picco plasmatico e dell’AUC di neratinib pari, rispettivamente, a 3,2 volte e 4,8 volte con conseguente aumento del rischio di diarrea ed altri effetti avversi (Abbas et al., 2011). L’associazione è controindicata (Badowski et al., 2019).
Nilotinib: la co-somministrazione con ritonavir può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci (per inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina P) con conseguente rischio di tossicità. In presenza di un potente inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo), il picco plasmatico e l’AUC di nilotinib sono aumentati rispettivamente di 1,8 e 3 volte (Badowski et al., 2019). La co-somministrazione nilotinib-ritonavir non è raccomandata, ma se fosse necessaria la dose di nilotinib andrebbe ridotta. Nilotinib è substrato di CYP3A4 e della glicoproteina P; è un inibitore moderato di CYP2D6, 3A4, glicoproteina P e UGT1A1; è un induttore debole-moderato di CYP2B6 e un induttore/inibitore debole-moderato di CYP2C8/9.
Perampanel: il ritonavir ne può aumentare i livelli plasmatici per inibizione del metabolismo (parampanel è metabolizzato da CYP3A4 e/o 3A5 per ossidazione e successiva glucuronidazione). L’interazione farmacocinetica tende ad aumentare nel tempo e potrebbe risultare clinicamente significativa in presenza di dosi elevate dell’inibitore di CYP3A4 (come suggerito da studi di interazione farmacocinetica con ketoconazolo) (Gidal et al., 2017). La co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir non dovrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di perampanel, ma richiede cautela soprattutto negli ultimi giorni della terapia antivirale (Noyman et al., 2022).
Petidina (o meperidina): la somministrazione di ritonavir (500 mg due volte al giorno per 10 giorni) seguita dalla somministrazione di petidina (50 mg) ha determinato una riduzione dell’esposizione sistemica alla petidina (-67%) e della sua concentrazione massima (da 126 ng/ml a 51 ng/ml) e un aumento della concentrazione del suo metabolita norpetidina (+47%) per induzione del metabolismo epatico. Sulla base di questi dati il rischio di tossicità potrebbe essere legato all’accumulo di norpetidina che ha un effetto eccitante sul sistema nervoso centrale e può causare convulsioni (Piscitelli et al., 2000). La co-somministrazione ritonavir-petidina è controindicata.
Pimozide: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici di pimozide (substrato si CYP3A4) per inibizione del metabolismo. L’interazione farmacocinetica potrebbe causare il prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma (effetto avverso noto del pimozide) con rischio di gravi aritmie ventricolari tra cui “torsione di punta” (Dresser et al., 2000). La co-somministrazione pimozide-ritonavir è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Piroxicam: la co-somministrazione con ritonavir è controindicata per il rischio di depressione respiratoria e tossicità ematica dovuta all’aumento dei livelli plasmatici di piroxicam per inibizione farmacometabolica (il piroxicam è substrato dell’enzima CYP2C9) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2021).
Prednisolone: in volontari sani il ritonavir, anche a basso dosaggio (200 mg/die), è risultato aumentare l’esposizione sistemica al prednisolone (20 mg) per inibizione farmacometabolica di CYP3A4 (Penzak et al., 2005). In caso di co-somministrazione monitorare con attenzione la comparsa di effetti avversi.
Propossifene (destropropossifene): il propossifene – il termine indica l’enantiomero destrogiro responsabile dell’attività analgesica, distinto dall’enantiomero levogiro caratterizzato da una lieve attività antitussiva - è un oppioide di sintesi caratterizzato da tossicità iatrogena a livello cardiaco e neurologico (convulsioni). Anche il metabolita principale, norpropossifene, è farmacologicamente attivo. Il propossifene è stato ritirato dal mercato sia in Europa che negli USA a causa della sua tossicità. La co-somministrazione con ritonavir, controindicata, può aumentare il rischio di depressione respiratoria e tossicità cardiaca (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2021 e 2022).
Quetiapina: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici della quetiapina (substrato di CYP3A4) per inibizione del metabolismo. Le raccomandazioni per la somministrazione contemporanea di quetiapina e farmaci potenti inibitori del CYP3A4, incluso ritonavir, richiedono la riduzione ad un sesto del dosaggio di quetiapina. Queste indicazioni sono risultate appropriate anche nel caso dell’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico (Sampson et al., 2019; Pollack et al., 2009). (sul Riassunto Caratteristiche di Prodotto di Paxlovid l’uso di nirmatrelvir/ritonavir con quetiapina è controindicato)
Raltegravir: il ritonavir influenza in maniera significativa la farmacocinetica di raltegravir (Iwamoto et al., 2008).
Ranolazina: il ritonavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di ranolazina per inibizione dell’enzima CYP3A4 con il rischio di reazioni gravi e/o fatali. La co-somministrazione è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2021, 2022).
Rifabutina: gli inibitori della proteasi, incluso ritonavir, aumentano in modo marcato la concentrazione plasmatica della rifabutina e del suo metabolita attivo principale, la desrifabutina, con il rischio di gravi effetti avversi quali uveite, neutropenia e nausea (Zhang et al., 2011; Cato 3rd et al., 1998). Nei pazienti co-infettati dal virus HIV e dal micobatterio della tubercolosi e trattati con inibitori della proteasi, la somministrazione di rifabutina 150 mg tre volte a settimana è risultata efficace e ben tollerata (Kouanda et al., 2020).
Rifampicina: potente induttore di CYP3A4, riduce i livelli plasmatici di nirmatrelvir/ritonavir con conseguente potenziale perdita di risposta virologica. La co-somministrazione è controindicata.
Riociguat: la co-somministrazione con ritonavir a basso dosaggio (potenziatore farmacocinetico) non ha comportato variazioni significative dell’esposizione sistemica al riociguat (substrato CYP1A1, glicoproteina P e proteina BCRP) (Dejesus et al., 2019). La co-somministrazione con ketoconazolo, potente inibitore degli enzimi citocromiali e delle proteine di trasporto glicoproteina P e BCRP, ha determianto un aumento dell’AUC e del picco plasmatico del riociguat rispettivamente del 150% e del 46%. La co-somministrazione con claritromicina, inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’AUC di riociguat del 41% senza modificarne il picco plasmatico. Sia con ketoconazolo che con claritromicina, sebbene sia aumentata l’esposizione sistemica al riociguat, non sono stati osservati eventi avversi gravi (profilo di sicurezza di riociguat favorevole) (Becker et al., 2016). Ma sulla base del rischio di ipotensione associato a riociguat, l’Agenzia europea dei medicinali ha stabilito che la co-somministrazione di riociguat con farmaci potenti inibitori di CYP450/glicoproteina P/BCRP, come il ritonavir, non è raccomandata. L’Agenzia americana invece ha raccomandato una riduzione del dosaggio di riociguat a 0,5 mg tre volte al giorno (Becker et al, 2016).
Risperidone: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici del risperidone (substrato di CYP2D6 e 3°4) per inibizione metabolica. In letteratura sono riportati diversi casi di interazione farmacologica con comparsa di tossicità: distonia acuta ed esacerbazione del tremore (ritonavir 400 mg/die e risperidone 4 mg/die); coma non fatale (risperidone 3 mg/die e ritonavir 200 mg/die); sindrome neurolettica maligna (ritonavir 400 mg/die e risperidone 1,5 mg/die; lopinavir/ritonavir 800/200 mg e risperidone 2 mg/die) (Mas Serrano et al., 2020; Jover et al., 2002; Kelly et al., 2002; Lee et al., 2000). Cautela in caso di co-somministrazione: monitorare la comparsa di possibili reazioni avverse.
Rivaroxaban: la somministrazione contemporanea di rivaroxaban (substrato di CYP3A4 e della glicoproteina P) con potenti inibitori del CYP3A4 e delle proteine di trasporto glicoproteina P e BRCP può indurre un aumento dell’esposizione sistemica dell’anticoagulante con rischio di sanguinamento. Con ketoconazolo l’esposizione sistemica del rivaroxaban è aumentata del 158% e con ritonavir del 153% (Mueck et al., 2013). La co-somministrazione di rivaroxaban con ritonavir non è raccomandata (Lakatos et al., 2014).
Salmeterolo: il ritonavir potrebbe aumentare i livelli plasmatici del salmeterolo (substrato di CYP3A4) per inibizione metabolica (Manchee et al., 1996). Sebbene il salmeterolo per via inalatoria presenti un’esposizione sistemica minima, la co-somministrazione con ritonavir potrebbe causare la comparsa di sintomi da sovradosaggio (la co-somministrazione di salmeterolo/fluticasone per inalazione e ritonavir come parte della terapia antiretrovirale ha determinato la comparsa di sintomi simili alla sindrome di Cushing) (Eeftinck Schattenkerk, Lager, 2013). (sul Riassunto Caratteristiche di Prodotto di Paxlovid l’uso concomitante di nirmatrelvir/ritonavir e salmeterolo è controindicato).
Sildenafil: il ritonavir può aumentare i livelli plasmatici di sildenafil per inibizione del suo metabolismo. L’interazione è stata osservata con ritonavir a dosaggio pieno e a dosaggio ridotto (potenziatore farmacocinetico). A dosaggio pieno (1 g/die) il ritonavir ha aumentato l’AUC del sildenafil di 11 volte, il picco plasmatico di 3,9 volte e l’emivita di 3,1 ore (Muirhead et al., 2000). A dosaggio ridotto (200 mg/die), il ritonavir ha aumentato di circa 4 volte l’AUC del sildenafil (valori di AUC sovrapponibili sono stati ottenuti con 25 e 100 mg di sildenafil, rispettivamente, con o senza ritonavir) (Sekar et al., 2008). Quando il sildenafil è utilizzato per trattare la disfunzione erettile, la co-somministrazione con ritonavir a basso dosaggio richiede una riduzione della dose di sildenafil (25 mg nelle 48 ore) e il monitoraggio di eventuali effetti avversi (in particolare, alterazioni della vista, problemi gastrointestinali e/o vascolari). Quando è impiegato per trattare l’ipotensione arteriosa polmonare, il sildenafil è controindicato in associazione a potenti inibitori del CYP3A4.
Statine (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina): atorvastatina, lovastatina e simvastatina sono metabolizzate dall’enzima CYP3A, mentre fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina hanno un metabolismo indipendente da questo enzima. Tutte le statine sono invece substrato del sistema di trasporto degli anioni organici 1B1. Tra le statine substrato di CYP3A, quelle il cui metabolismo dipende di più dall’enzima citocromiale sono simvastatina e lovastatina. La co-somministrazione di simvastatina e lovastatina con ritonavir, sia a dosaggio terapeutico sia come potenziatore farmacocinetico, è controindicata per il rischio di tossicità (miopatie, rabdomiolisi). L’interazione tra atorvastatina e ritonavir è meno marcata, ma può richiedere una riduzione del dosaggio di atorvastatina (Chauvin et al., 2013). rosuvastatina è un caso particolare: il ritonavir, anche quando somministrato a basso dosaggio (potenziatore farmacocinetico) aumenta l’esposizione alla rosuvastatina (AUC aumentato di 1,6 volte in pazienti con HIV trattati con lopinavir/ritonavir; AUC aumentato di 2,1 volte e picco plasmatico aumentato di 4,7 volte in volontari sani trattati con lopinavir/ritonavir) anche se il metabolismo della statina è indipendente dal CYP3A4 (Kiser et al., 2008; van der Lee et al., 2007). Un comportamento analogo è stato osservato con atazanavir/ritonavir (aumento dell’AUC e del picco plasmatico della rosuvastatina rispettivamente del 213% e del 600%), ma non con fosamprenavir/ritonavir (Busti et al., 2008). Il meccanismo dell’interazione tra rosuvastatina e ritonavir non è chiaro, ma potrebbe dipendere dall’inibizione del sistema di trasporto degli anioni. La co-somministrazione di rosuvastatina con ritonavir richiede un aggiustamento del dosaggio della statina e il monitoraggio di eventuali eventi avversi.
Sulfametoxazolo/trimetoprim (cotrimossazolo): la co-somministrazione con ritonavir non dovrebbe richiedere un aggiustamento della dose del cotrimossazolo (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).
Tadalafil: il ritonavir ne aumenta l’esposizione sistemica per inibizione dell’enzima CYP3A4, principale mediatore del metabolismo del tadalafil. Nei pazienti in terapia antiretrovirale con ritonavir a basso dosaggio (potenziatore farmacocinetico), la somministrazione occasionale di tadalafil (10 mg) ha provocato un aumento significativo della sua esposizione sistemica (+124%) con un aumento dell’attività farmacologica (priapismo) (Loulergue et al., 2011). Nei volontari sani trattati con tipranavir/ritonavir, l’interazione farmacocinetica (aumento dell’esposizione al tadalafil) è stata osservata solo con la prima dose di tipranavir/ritonavir, ma non dopo che lo stato stazionario per questi farmaci è stato raggiunto (Garaffo et al., 2011). In caso di co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir, la dose di tadalafil non deve superare i 10 mg ogni 72 ore con un attento monitoraggio di eventuali eventi avversi (Agenzia Italiana del Farmaco- AIFA, 2022).
Teofillina: il ritonavir può ridurre l’esposizione sistemica alla teofillina per induzione farmacometabolica dell’enzima CYP1A2. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la somministrazione ripetuta di ritonavir ha determinato una riduzione del 43% dell’AUC della teofillina (Quellet et al., 1998; Hsu et al., 1996).
Tioridazina: il ritonavir potrebbe aumentarne i livelli plasmatici per inibizione del metabolismo mediato dall’enzima CYP2D6 (la tioridazina è substrato e inibitore di questo enzima).
Triazolam: in volontari sani la co-somministrazione di triazolam (0,125 mg) e ritonavir (4 dosi da 200 mg) ha determinato una riduzione drastica della clearance del triazolam (< 4% dei valori di controllo) e un aumento significativo dell’emivita di eliminazione (41 ore vs 3 ore); l’interazione farmacocinetica (il triazolam è substrato di CYP3A4) ha determinato sedazione e compromissione delle prestazioni (Greenblatt et al., 2000a). La co-somministrazione di triazolam con ritonavir è controindicata.
Vardenafil: il ritonavir ne può aumentare l’esposizione sistemica per inibizione del metabolismo (vardenafil è substrato di CYP3A4). La co-somministrazione con nirmatrelvir/ritonavir è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco-AIFA, 2022).
Venetoclax: il ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di venetoclax per inibizione del suo metabolismo (venetoclax è substrato di CYP3A4 e dei sistemi di trasporto transmembrana glicoproteina P e proteina BCRP; a sua volta è inibitore della glicoproteina P, della proteina BCRP e in misura minore della proteina di trasporto OATP1B1). La co-somministrazione non è raccomandata, ma se necessaria la dose di venetoclox deve essere risotta del 75% (Badowski et al., 2019).
Vincristina: il ritonavir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di vincristina (substrato di CYP3A5 e della glicoproteina P) per inibizione del suo metabolismo (Leveque et al., 2009).
Vinblastina: il ritonavir può aumentarne la concentrazione plasmatica per inibizione del metabolismo (mediato dall’enzima CYP3A4) con conseguente rischio di un aumento degli eventi avversi (Cordova et al., 2017; Ezzat et al., 2012).
Vorapaxar: la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo) ha causato un aumento di circa due volte del picco plasmatico e dell’AUC del vorapaxar per inibizione farmacometabolica (vorapaxar è substrato del CYP3A4). La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4, incluso ritonavir, non è raccomandata (Kosoglou et al. 2013).
Voriconazolo: l’interazione tra l’antimicotico voriconazolo e il ritonavir è dose e tempo-dipendente e risente del polimorfismo genetico dell’enzima citocromiale CYP2C19. Il voriconazolo è substrato sia di CYP2C19 (principale) che di CYP3A4 (secondario). Inizialmente il ritonavir inibisce il metabolismo del voriconazolo, ma con la somministrazione cronica ne induce il metabolismo riducendo i livelli plasmatici dell’antimicotico. L’interazione è maggiore con dosi elevate di ritonavir (Yakiwchuk et al., 2008). In uno studio di interazione tra voriconazolo e atazanavir/ritonavir (somministrazione cronica), che ha preso in considerazione il genotipo di CYP2C19, è stata osservata una riduzione dell’AUC e della concentrazione minima di voriconazolo nelle persone con attività enzimatica normale (metabolizzatori estesi), rispettivamente del 33% e del 39%, ma un aumento medio dell’AUC e del picco plasmatico del voriconazolo nelle persone con attività enzimatica ridotta (metabolizzatori lenti), rispettivamente, di 4,4 volte e 5,6 volte (Zhu et al., 2017). La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir, anche come potenziatore farmacocientico, non è raccomandata, a meno che la valutazione del rapporto benefici/rischi non la giustifichi (Zhu et al., 2017).
Warfarin: il warfarin (formato da una miscela di due molecole speculari, R- e S-warfarin) è substrato di diversi enzimi citocromiali, ma il suo metabolismo dipende soprattutto da CYP2C9 e 2C19, verso i quali il ritonavir si comporta da induttore. La co-somministrazione warfarin-ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di R-warfarin (il cui metabolismo dipende da CYP1A2 e 3A4) e S-warfarin (il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C9) per induzione enzimatica degli enzimi CYP1A2 e 2C9 (Hughes et al., 2007). Sebbene l’azione anticoagulante del warfarin dipenda soprattutto da S-warfarin, anche la riduzione dei livelli di R-warfarin può comunque tradursi in una perdita dell’effetto anticoagulante, pertanto è necessario monitorare i parametri di coagulazione ed eventualmente aggiustare la dose di warfarin ((Hughes et al., 2007).
Zidovudina: il ritonavir riduce del 25% l’esposizione sistemica alla zidovudina (diminuiscono sia il picco plasmatico sia l’AUC), ma non ne influenza la costante di velocità di eliminazione suggerendo l’assenza di cambiamenti nel suo metabolismo. La zidovudina non alterare la farmacocinetica del ritonavir (Cato 3rd et al., 1998a). In caso di co-somministrazione con ritonavir non è richiesto un aggiustamento del dosaggio della zidovudina, a maggior ragione quando ritonavir è usato a basso dosaggio come potenziatore farmacocinetico (Ramanathan et al., 2007).
Zolpidem: il ritonavir può aumentarne i livelli plasmatici per inibizione del metabolismo (zolpidem è substrato di CYP3A4 e, in minor misura, di CYP1A2 e 2C9). In volontari sani trattati con zolpidem (0,5 mg) e ritonavir a basso dosaggio e per breve tempo (4 dosi da 200 mg), l’interazione farmacocinetica è risultata limitata e con effetti clinici trascurabili. Il ritonavir infatti ha ridotto la clearance di zolpidem di circa il 20% (la clearance era pari al 78% del valore basale) e ne ha prolungato l’emivita da 2 a 2.4 ore (Greenblatt et al., 2000a). E’ probabile che, in caso di co-somministrazione con ritonavir a basso dosaggio e per un tempo limitato, l’interazione farmacocinetica tra ritonavir e zolpidem possa essere poco significativa; monitorare comunque eventuali segni/sintomi riconducibili ad eccessiva sedazione.
