Nebivololo
Lobivon, Nebilox e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Nebivololo?
Il nebivololo è somministrato come miscela racemica degli enantiomeri d e l (si definiscono enantiomeri due molecole che sono l'una l'immagine speculare dell'altra e non sovrapponibili).
Dopo somministrazione orale, il nebivololo è assorbito nel tratto gastrointestinale. L'assorbimento non è influenzato dal cibo.
La biodisponibilità del nebivololo, cioè la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica, risente della variabilità del suo metabolismo. La via metabolica principale del nebivololo dipende dall'enzima citocromiale CYP2D6. Esistono diverse forme (polimorfismo genetico) di questo enzima, che ne influenzano l'attività metabolica, per cui è possibile distinguere pazienti in cui l'enzima lavora più lentamente o più rapidamente del normale. Nella popolazione caucasica, i genotipi del CYP2D6 sono così distribuiti: 65-80% metabolizzatori estesi (EM, attività enzimatica standard), 10-15% metabolizzatori intermedi (IM), 5-10% metabolizzatori lenti (PM) e 5-10% metabolizzatori ultrarapidi (UM). Nei metabolizzatori lenti l'esposizione sistemica al nebivololo è risultata pari a 15 volte quella osservata nei metabolizzatori estesi (Briciu et al., 2015), ma questa differenza non è risultata influenzare la risposta pressoria al farmaco (Lefebvre et al., 2007). Per quanto riguarda gli idrossi derivati del nebivololo, anch'essi farmacologicamente attivi, i valori di esposizione sistemica e di picco plasmatico del 4-idrossi derivato, suggeriscono come anche questo metabolita attivo sia ulteriormente metabolizzato attraverso la via del CYP2D6 e risenta direttamente dal fenotipo del CYP2D6 (Briciu et al., 2015). Una possibile spiegazione della mancanza di differenze nella risposta clinica tra i due principali fenotipi del CYP2D6, metabolizzatori estesi (EM) e lenti (PM), potrebbe dipendere dal ruolo giocato dagli idrossi derivati del nebivololo che potrebbero contribuire all'effetto antipertensivo complessivo nei metabolizzatori estesi (Lefebvre et al., 2007).
La biodisponibilità orale del nebivololo è risultata pari al 96% della dose somministrata nei metabolizzatori lenti e al 12% nei metabolizzatori estesi (Dery et al., 2011). I metabolizzatori lenti potrebbero, pertanto, richiedete dosaggi più bassi di nebivololo per evitare il rischio di effetti tossici (individualizzazione del dosaggio del farmaco). In generale, lo status di metabolizzatore lento si associa infatti con maggior frequenza ad effetti avversi associati a livelli plasmatici di farmaco elevati quando il metabolismo del farmaco dipende dal CYP2D6 (Teh, Bertilsson, 2012).
La concentrazione plasmatica massima (picco plasmatico), dopo somministrazione di 5 mg di nebivololo, è raggiunta in 1 ora (volontari sani). Nei metabolizzatori lenti il picco plasmatico del nebivololo è risultato pari a 3 volte quello osservato nei metabolizzatori estesi (Briciu et al, 2015).
Il nebivololo dopo somministrazione orale subisce esteso metabolismo epatico ed in parte è convertito in metaboliti attivi (nebivololo glucuronide e idrossi metaboliti) (Vieira et al., 2017). Le reazioni metaboliche a carico del nebivololo comprendono idrossilazione aromatica (per opera dell'enzima citocromiale CYP2D6) e ossidazione aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione, con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi metaboliti. Mentre i metaboliti derivati dall'idrossilazione aromatica e dall'ossidazione aliciclica possiedono attività farmacologica simile a quella del nebivololo, quelli derivati dalla reazione di N-dealchilazione sono inattivi (Cheng, 2009).
L'emivita del nebivololo è approssimativamente di 10 ore nei metabolizzatori estesi, ma può arrivare a 30-50 ore nei metabolizzatori lenti (Veverka, Salinas, 2007).
Dopo somministrazione orale, il nebivololo è escreto in parte nelle urine e in parte con le feci. Nei metabolizzatori estesi, le due vie di eliminazione pesano in percentuale simile, 38% l'escrezione renale e 44% l'escrezione fecale. Nei metabolizzatori lenti, la via principale di eliminazione diventa quella renale (67% con le urine e 13% con le feci) (Wojciechowski, Papademetriou, 2008).
L'insufficienza renale severa (malattia renale cronica di grado 3 e 4), aumenta le concentrazioni plasmatiche dei due enantiomeri del nebivololo, ma l'emodialisi risulta efficace nel ripristinare valori dei parametri di farmacocinetica simili a quelli osservati nei pazienti con funzionalità renale nella norma (Neves et al., 2016).
