Molnupiravir

Tossicità - Qual è la tossicità di Molnupiravir?

Mutagenesi: il molnupiravir agisce inducendo mutazioni nell’RNA dei virus, ma secondo alcuni autori potrebbe esserci un rischio potenziale anche per il DNA (Waters et al., 2022). Studi in vitro su cellule di criceto hanno riportato mutazioni a carico del DNA quando queste cellule sono state esposte alla N-idrossicitidina, il metabolita attivo del molnupiravir, per un tempo prolungato, pari a 6 volte quello raccomandato per la terapia anti covid-19 (32 giorni vs 5 giorni) (Zhou et al., 2021). Nei test di mutagenicità condotti dall’azienda produttrice e previsti per la valutazione delle sostanze farmacologiche, il molnupiravir e l’idrossicitidina hanno dato esito positivo nel test di Ames, saggio in vitro che si basa sulla reversione di mutazioni in cellule batteriche mutanti. In due test in vivo, il molnupiravir ha dato esito incerto in uno e negativo nell'altro (gli animali sono stati esposti al farmaco per 28 giorni). Nel test del micronucleo che evidenzia la capacità di una sostanza di provocare aberrazioni nei cromosomi, il molnupiravir ha dato esito negativo sia nel test in vitro che in quello in vivo. Secondo i ricercatori sulla base dei risultati dei test e della durata limitata della terapia autorizzata (5 giorni) per il trattamento di covid-19, il potenziale genotossico dell'antivirale può essere considerato basso (Food and Drug Administration – FDA, 2021a).

Tossicità acuta/cronica negli animali: nei ratti l'esposizione per tre mesi a concentrazioni di N-idrossicitidina, pari a 5 volte l'esposizione ottenuta con la dose raccomandata nell'uomo, ha provocato delle alterazioni nella cartilagine di accrescimento di femore e tibia. Questo effetto tossico non è stato osservato per esposizioni a dosi inferiori di farmaco e/o per tempi più brevi, non superiori al mese, in altri modelli animali (ratto, cane, topo). La cartilagine di accrescimento, progressivamente sostituita da tessuto osseo è presente durante lo sviluppo di un individuo, scompare quando l'individuo raggiunge l'altezza definitiva. Sebbene non rilevanti per il paziente adulto, quindi, queste osservazioni potrebbero essere rilevanti per la popolazione pediatrica. I ricercatori hanno inoltre osservato tossicità reversibile sul midollo osseo, dose-dipendente, nei cani (esposizione a idrossicitidina inferiore a quella nell’uomo alla dose raccomandata). Dopo una settimana, la conta di piastrine e cellule del sangue periferico era risultata diminuita, con progressivo peggioramento dopo 14 giorni; nei topi e nei ratti invece non è stata riportata alcuna tossicità a carico di sangue o midollo osseo per esposizioni molto più alte (topo: 19 volte l’esposizione della idrossicitidina nell’uomo alla dose raccomandata; ratto: 9-15 volte) e per tempi più lunghi (1-3 mesi) (Food and Drug Administration – FDA, 2021a).

Tossicità riproduttiva: negli studi clinici che hanno valutato sicurezza ed efficacia antivirale di molnupiravir le donne in gravidanza sono state escluse. Non ci sono quindi dati disponibili. Negli studi sugli animali (ratte gravide), il molnupiravir, somministrato per via orale, ha evidenziato letalità embriofetale e teratogenicità (perdita post-impianto, malformazioni agli occhi, rene, scheletro, costole) per esposizione al metabolita attivo del farmaco, la N-idrossicitidina, pari a 7,5 volte quella ottenuta nell’uomo alla dose raccomandata; ridotta crescita fetale e ritardo nell’ossificazione per esposizioni pari o superiori a 2,9 volte quella ottenuta nell’uomo alla dose raccomandata. In un altro modello animale (coniglie gravide), è stato osservato ridotto peso fetale per esposizioni alla N-idrossicitidina pari a 18 volte quella ottenuta nell’uomo alla dose raccomandata. La concentrazione di N-idrossicitidina a cui non si sono osservati effetti tossici (NOEL, no observed adverse effect level) nei modelli animali è risultata pari a 0,8 volte (ratti) e 6,5 volte (conigli) quella ottenuta nell’uomo alla dose raccomandata. Secondo i ricercatori, sebbene le dosi che hanno provocato tossicità embriofetale abbiano provocato anche tossicità materna (ridotto consumo di cibo, perdita di peso), una correlazione con il farmaco non può essere esclusa (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2021; Food and Drug Administration – FDA, 2021a).

Fertilità: non sono stati riportati effetti tossici su fertilità, accoppiamento e sviluppo embrionale precoce negli animali (ratti) trattati con molnupiravir ed esposti a concentrazioni di N-idrossicitidina pari a 2 volte (ratti femmina) e 6 volte (ratti maschio) l'esposizione ottenuta con la dose raccomandata nell'uomo (Food and Drug Administration – FDA, 2021a).