Molnupiravir

Il molnupiravir è un antivirale orale approvato in via emergenziale dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a dicembre 2021 sulla base dei risultati di uno studio clinico randomizzato, placebo controllato MOVe-OUT), che aveva evidenziato, nell’analisi intermedia prevista dal protocollo del trial, un’efficacia significativa del farmaco nel ridurre il rischio di ospedalizzazione o morte in pazienti a rischio di COVID-19 severo. Successivamente, al termine dello studio clinico, l’efficacia del farmaco era stata ridotta al 30% nella popolazione campione, non vaccinata, presa in esame. Successivamente, le aspettative sul molnupiravir sono state ulteriormente ridotte, dopo i risultati di un secondo trial clinico randomizzato multicentirco, molto ampio (studio clinico PANORAMIC), in cui l’antivirale non è risultato superiore al placebo nel ridurre il rischio di ricovero o morte in una popolazione di pazienti vaccinati, con età media di 56 anni. In quest’ultimo studio clinico, il molnupiravir è risultato però efficace nell’abbreviare i tempi di recupero della malattia, di negativizzazione del tampone nasofaringeo, l’incidenza di sintomi moderati/severi e la richiesta dell’assistenza medica di base (esiti clinici secondari).

Il molnupiravir eslica la sua azione antivirale provocando mutazioni nel genoma del virus SARS-CoV-2 che portano al blocco della replicazione. Il molnupiravir è un profarmaco che rilascia in vivo la parte farmacologicamente attiva della molecola, la N-idrossicitidina. Nella cellula la N-idrossicitidina, sotto forma di trifosfato, è utilizzata dall’enzima virale RNA polimerasi RNA-dipendente come substrato per sintetizzare l’RNA virale che funziona da stampo per replicare l’RNA genomico e il subRNA per la sintesi delle proteine virali. L’RNA polimerasi RNA-dipendente usa la N-idrossicitidina al posto dei nucleotidi corretti cimetidina trifosfato e uridina trifosfato. L’inclusione di N-idrossicitidina nella molecola di RNA virale nascente provoca, ad ogni ciclo di replicazione, un certo numero di mutazioni, cioè di variazioni nella sequenza delle basi azzotate che compongono il filamento di RNA. Quando il numero di mutazioni supera un determinato valore soglia, la replicazione del virus si ferma.

Attualmente, il molnupiravir è approvato in più di 25 paesi tra cui il Regno Unito (primo paese a concedere l’autorizzazione), l’Australia, il Giappone, gli Stati uniti e la Cina. In Italia, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) aveva autorizzato la distribuzione del molnupiravir in via emergenziale, seguendo l’Agenzia americana, Food and Drug Administration, che aveva rilasciato analoga autorizzazione nel mese di novembre. A febbraio 2023, il Comitato di valutazione dei farmaci dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA), ha rifiutato la domanda per l’immissione in commercio del molnupiravir (specialità medicinale Lagevrio), perché in base ai dati clinici disponibili ”non era possibile dimostrare il beneficio clinico di Lagevrio” nei pazienti adulti con COVID-19 lieve-moderato, a rischio di sviluppare la forma grave della malattia. Il mese successivo, marzo 2023, l’Agenzia italiana ha sospeso l’utilizzo in via emergenziale del farmaco.