Metotrexato

Methotrexate, Reumaflex e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Metotrexato?

Sovradosaggio: i sintomi del sovradosaggio da metotrexato comprendono mielodepressione, alterazioni del quadro ematico (anemia, leucopenia, trombocitopenia) e disturbi del sistema gastroenterico (nausea, vomito, ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali); il sovradosaggio da metotrexato ha avuto anche esiti fatali. La somministrazione di dosi eccessive di metotrexato per via intratecale è risultata associata all’insogenza di sintomi neurologici come cefalea, nausea, vomito, crisi convulsive, encefalopatia.
In caso di sovradosaggio da metotrexato somministrare acido folinico il prima possibile per ridurre gli effetti del farmaco sull’apparato gastrointestinale e sul sistema ematopoietico; l’efficacia dell’acido folinico nel contrastare la tossicità indotta dal metotrexato diminuisce con l’aumentare dell’intervallo tra le due somministrazioni. Il dosaggio di acido folinico e la durata della terapia vengono stabiliti in seguito a continuo monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato.
In caso di grave sovradosaggio da metotrexato mantenere alto il livello di idratazione e le urine alcaline (somministrare bicarbonato di sodio) per evitare la precipitazione nei tubuli renali del farmaco e dei suoi metaboliti. L’eliminazione del metotrexato non risulta influenzata da emodialisi o dialisi peritoneale, tuttavia è stato evidenziato un aumento della clearance del farmaco in seguito a emodialisi intermittente con dializzatore ad alto flusso (Wall et al., 1996).

Cancerogenicità, mutagenicità: nell’uomo la somministrazione di metotrexato a basse dosi per via orale ha determinato l’insorgenza di linfomi non Hodgkin e di linfomi maligni, regrediti in seguito a sospensione del trattamento. Il metotrexato può causare alterazioni nelle cellule somatiche negli animali e tossicità del midollo osseo nell’uomo.

Tossicità riproduttiva: negli animali di laboratorio la somministrazione di metotrexato durante la gestazione è risultata associata a embriotossicità ed alla comparsa di malformazioni quali palatoschisi, difetti nel cranio, displasia degli arti anteriori e posteriori (Jordan et al., 1977). Nell’uomo la somministrazione di antagonisti dell’acido folico durante la gravidanza può causare la sindrome da aminopterina, caratterizzata da alterazioni nel processo di ossificazione a livello del cranio, ipertelorismo, micrognatia. L’esposizione a metotrexato, anche a basse dosi, durante i primi mesi di gestazione ha causato anomalie craniofacciali, ritardo mentale, alterazioni scheletriche, cardiopolmonari e gastrointestinali (Buckley et al., 1997; Del Campo et al., 1999; Nguyen et al., 2002). La somministrazione di metotrexato durante il primo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di sviluppare malformazioni anche quando il farmaco viene assunto a basse dosi (< 10 mg/settimana); il periodo di massima sensibilità sembra essere quello compreso tra la sesta e l’ottava settimana (Feldkamp, Carey, 1993).
La FDA ha inserito il metotrexato in classe X per l’impiego in gravidanza. Tale classe comprende i farmaci i cui studi hanno evidenziato lo sviluppo di anomalie fetali sia nell’animale che nell’uomo e i farmaci che, in base all’esperienza sull’uomo, aumentano il rischio di anomalie fetali. I farmaci appartenenti alla classe X sono controindicati in donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza, poichè i rischi derivanti dall’uso del farmaco sono maggiori dei possibili benefici. La somministrazione di metotrexato durante la gravidanza risulta pertanto controindicata in pazienti affette da artrite reumatoide o psoriasi; il farmaco può essere somministrato in presenza di patologie neoplastiche solo nei casi in cui i potenziali benefici siano maggiori dei rischi per il feto. Il metotrexato potrebbe provocare alterazioni della capacità riproduttiva dei pazienti trattati, sia di sesso femminile che maschile, pertanto la gravidanza dovrebbe essere evitata sia durante la terapia che nei mesi seguenti alla sospensione del trattamento.

DL50: dopo somministrazione orale pari a 180 +/- 45 mg/kg (topo); dopo somministrazione intraperitoneale pari a 94 +/- 9 mg/kg (topo) e 6-25 mg/kg (ratto).