Metotrexato

Methotrexate, Reumaflex e altri

Farmacologia - Come agisce Metotrexato?

Il metotrexato (MTX) (INN: methotrexate) è un farmaco antineoplastico con associata attività antiinfiammatoria e immunosoppressiva.

Il metotrexato agisce come antagonista dell’acido folico a cui è chimicamente simile.
Il metotrexato penetra nelle cellule con trasporto attivo mediato dallo stesso carrier dei folati; nella cellula viene trasformato in poliglutammato (1-4 residui di acido glutammico) che difficilmente permea la membrana. Questo potrebbe spiegare l’accumulo del metotrexato in alcuni organi (fegato).
Nella cellula, il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi e la timidilato sintetasi sostituendosi, nel legame enzimatico e all’acido folico, bloccando di conseguenza la formazione dei cofattori enzimatici necessari alla sintesi purinica e pirimidinica.
Con tale meccanismo il metotrexato blocca la sintesi di DNA e di RNA e agisce come antimetabolita, soprattutto verso le cellule caratterizzate da elevato turnover come quelle tumorali; il farmaco agisce principalmente durante la fase S del ciclo cellulare e ritarda inoltre l’ingresso delle cellule in tale fase.
Il metotrexato non è selettivo verso le cellule tumorali; è attivo anche sulle cellule normofunzionanti quali le cellule emopoietiche, quelle della mucosa gastrointestinale e del cuoio capelluto.

Alcuni farmaci antitumorali possono alterare il metabolismo osseo a causa della loro azione inibitoria sulla replicazione cellulare. Studi in vitro hanno evidenziato attività inibitoria sulla proliferazione delle cellule stromali del midollo associata a metotrexato, senza che fosse influenzata la capacità di differenziazione osteogenica (Minaur et al., 2002).

Le cellule neoplastiche possono in alcuni casi sviluppare resistenza al trattamento farmacologico. La resistenza manifestata verso il metotrexato potrebbe essere spiegata con più meccanismi (Hill, 1986; Rang et al., 2008):
1) ridotta affinità del carrier, necessario per il trasporto attivo del farmaco all’interno delle cellule;
2) incremento della produzione di enzima diidrofolato reduttasi, probabilmente per aumentata sintesi del gene codificante;
3) sintesi di enzima deidrofolatoreduttasi meno sensibile al metotrexato.
Per evitare lo sviluppo di resistenza naturale o acquisita è possibile somministrare il metotrexato in associazione ad altri farmaci antitumorali che abbiano un meccanismo d’azione differente.

L’azione modulante sull'attività di alcune citochine probabilmente spiega il meccanismo d’azione del metotrexato come immunosopressore: in vitro ed in vivo riduce l’attività dell’interleuchina-1 ma non sembra avere effetto sull’interleuchina-2 (Segal et al., 1989; Chang et al., 1992).
L'attività antiinfiammatoria del metotrexato può essere ricondotta alla sua capacità (in vitro) di ridurre la sintesi di fattore reumatoide da parte dei linfociti-B, la sintesi di leucotriene B4, la risposta chemiotattica e l’attività proteasica delle cellule polimorfonucleate (Rosenthal et al., 1988); di inibire la liberazione di istamina dalle cellule basofile.
L’azione antinfiammatoria e immunosoppressiva del metotrexato permette l’impiego del farmaco nel trattamento di artrite reumatoide, artrite reumatoide giovanile, psoriasi, artropatia psoriasica.

Neoplasie
Il metotrexato viene impiegato nel trattamento di patologie neoplastiche quali leucemia linfoblastica, coriocarcinoma e malattie trofoblastiche femminili, linfosarcoma, linfoma di Burkitt, sarcoma osteogenico, micosi fungoide; è indicato anche nel trattamento del tumore della vescica, del tratto gastrointestinale, nel tumore cerebrale, della testa e del collo; della cervice, delle ovaie, del seno.

In pazienti di età pediatrica affetti da leucemia linfoblastica acuta l’impiego di metotrexato ha determinato un miglioramento del quadro sintomatologico e una diminuzione della percentuale di pazienti che non ha riportato eventi a distanza di 10 anni dal trattamento. In associazione a citarabina il metotrexato ha mostrato efficacia terapeutica nel consolidamento della remissione della leucemia linfoblastica acuta in pazienti di età pediatrica (Land et al., 1994; Salzer et al., 2010).

Le malattie trofoblastiche gestazionali (mola vescicolare o idatiforme, mola vescicolare invasiva o destruente o corioadenoma, coriocarcinoma) sono neoplasie, più o meno invasive, che si sviluppano durante la gravidanza. Nelle pazienti affette da malattie trofoblastiche a basso rischio, viene attuata una monoterapia con un agente chemioterapico tra cui metotrexato; in caso di rischio elevato la somministrazione di metotrexato in associazione a etoposide, actinomicina D, ciclofosfamide, vincristina ha indotto remissione delle malattie trofoblastiche gestazionali nel 70% delle pazienti (Escobar et al., 2003).
Da un’analisi retrospettiva condotta su 108 casi di malattie trofoblastiche gestazionali a basso rischio l’efficacia del metotrexato è risultata comparabile a dactinomicina e alla combinazione dei due farmaci; le pazienti trattate con metotrexato hanno riportato una maggiore incidenza di effetti collaterali (Abrao et al., 2008).

Artropatie
L’artrite reumatoide è malattia cronica ad eziologia ignota caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi che si depositano a livello delle articolazioni dando origine a fenomeni infiammatori; l’infiammazione colpisce le articolazioni delle dita delle mani, polso, gomiti, spalle, ginocchia. Il trattamento comprende la somministrazione di farmaci antinfiammatori, steroidi e nelle forme più gravi l’impiego di farmaci DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs), ossia farmaci antireumatici in grado di modificare il corso della malattia, come sulfasalazina, metotrexato, penicillamina, ciclosporina, leflunomide, sali d’oro. L’artrite reumatoide può insorgere anche in giovane età (artrite reumatoide giovanile).
In uno studio clinico 482 pazienti affetti da artrite reumatoide hanno assunto metotrexato (7,5-15 mg/settimana), leflunomide (20 mg/die) o placebo. I due farmaci hanno mostrato efficacia comparabile ma superiore rispetto al placebo nel migliorare i sintomi e la qualità della vita dei pazienti; dalle analisi radiologiche è risultato una ridotta progressione della malattia associata a terapia con metotrexato o leflunomide (Strand et al., 1999).
Nell’artrite reumatoide il metotrexato si è dimostrato efficace sia nel trattamento a breve che lungo termine: la maggior parte dei pazienti migliora dopo le prime 4-6 settimane di trattamento.
In una revisione sistematica di 5 studi clinici relativi all’impiego di metotrexato vs placebo, il 22% dei pazienti in terapia con metotrexato ha interrotto il trattamento a causa dell’insorgenza di effetti avversi vs 7% con placebo (Suarez-Almazor et al., 2000).
Nel trattamento dell’artrite reumatoide il metotrexato è stato impiegato anche in associazione ad altri farmaci utilizzati per la stessa indicazione terapeutica.
La somministrazione di metotrexato per via intramuscolare in associazione a ciclosporina ha determinato all’esame radiologico una minore progressione della malattia rispetto all’assunzione di metotrexato in monoterapia (p=0,018); l’associazione con ciclosporina è risultata associata a una maggiore sospensione del trattamento per l’insorgenza di effetti avversi (23% vs 6%) (Marchesoni et al., 2003).
In uno studio clinico condotto su 205 pazienti, l’associazione metotrexato più sulfasalazina ha mostrato efficacia comparabile alla terapia con i singoli farmaci nel ridurre il DAS (Disease Activity Score) ossia il punteggio relativo all’attività della malattia valutata su 28 articolazioni. Tra gli effetti avversi, la cui incidenza è risultata maggiore nel gruppo di pazienti trattati con metotrexato più sulfasalazina (p=0,025), la nausea è stata l’effetto riportato con maggiore frequenza (Dougados et al., 1999).
In pazienti portatori di epatite B, affetti da artrite reumatoide, la terapia a basse dosi con metotrexato ha portato a insufficienza epatica fulminante (trapianto) (Flowers et al., 1990).
In associazione con sali d’oro e antimalarici il metotrexato ha trovato valido impiego in forme di artrite reumatoide resistenti alla terapia con FANS e prednisolone (Wilke, Clough, 1991).

In pazienti adulti affetti da malattia di Still, una variante dell’artrite reumatoide, l’impiego di metotrexato da solo o in combinazione a steroidi è risultato associato ad un miglioramento del quadro sintomatologico e in alcuni casi a remissione della malattia; il metotrexato ha mostrato efficacia anche nel trattamento di pazienti resistenti alla terapia convenzionale (Aydintug et al., 1992; Manger et al., 2010).

Psoriasi e artropatia psoriasica
La psoriasi è una malattia infiammatoria della cute di origine autoimmune ad andamento cronico o recidivante; si manifesta con lesioni eritematose associate a desquamazione che compaiono a livello di gomiti, ginocchia, zona lombo-sacrale, pieghe cutanee, volto. La terapia della psoriasi comprende trattamenti per via topica (corticosteroidi, retinoidi, analoghi della vitamina D, acido salicilico), per via sistemica (metotrexato, ciclosporina, retinoidi) o la fototerapia; l’approccio per via sistemica risulta più indicato nelle forme gravi della malattia.
Uno studio clinico condotto su 88 pazienti affetti da psoriasi di grado moderato-severo ha confrontato l’efficacia terapeutica del metotrexato (15 mg/settimana) e della ciclosporina (3 mg/kg/die). I trattamenti hanno mostrato efficacia comparabile; dopo 16 settimane è stata riportata una riduzione dei valori medi del PASI (psoriasis Area and Severity Index, punteggi da 0 a 72) da 13,4+/-3,6 a 5,0+/-0,7 nei pazienti in terapia con metotrexato e da 14,0+/-6,6 a 3,8+/-0,5 con ciclosporina (Heydendael et al., 2003).
La somministrazione di metotrexato contemporaneamente al trattamento con PUVA (metossalene e luce ultravioletta) o con UVB a banda ristretta sembra esplicare un effetto sinergico nel trattamento della psoriasi (Shehzad et al., 2004; Asawanonda, Nateetongrungsak, 2006).
Nelle fasi più avanzate della malattia l’infiammazione può causare alterazioni anche a livello articolare; nell’artropatia psoriasica si è avuta una riduzione del dolore e un miglioramento della funzionalità articolare nel 90% dei pazienti trattati con metotrexato (Espinoza et al., 1992).

Malattie infiammatorie intestinali
Il metotrexato possiede proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti pertanto è stato impiegato anche nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn. Da una revisione sistematica risulta che dopo 16 settimane di trattamento con metotrexato per via intramuscolare (25 mg/settimana) il 40% dei pazienti affetti da morbo di Crohn ha ottenuto la remissione della malattia vs 19% con placebo (p=0,025) (Egan, Sandborn, 1996; Alfadhli et al., 2005).

Lupus eritematosus sistemico
L’impiego di metotrexato nel lupus eritematosus sistemico ha portato a risultati contrastanti in merito all’efficacia del trattamento; nei trials clinici si è comunque evidenziata un’elevata incidenza di effetti collaterali. E’ probabile che si abbia una ridotta eliminazione di metotrexato che ne provoca un corrispondente aumento di tossicità (Sánchez, Carvallo, 2004; Wilke et al., 1991; Wong, Esdaile, 2005).

Miopatie
Un miglioramento del quadro sintomatologico si è avuto in pazienti di età pediatrica affetti da miopatie acquisite (dermatomiosite, polimiosite); la somministrazione di metotrexato ha permesso di ridurre la dose di corticosteroidi (Mastaglia et al., 1999; Ramanan et al., 2005).