Meloxicam

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Farmacologia - Come agisce Meloxicam?

Il meloxicam è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) indicato nel trattamento dell’osteoartrite, dell’artrite reumatoide e in caso di spondilite anchilosante. Appartiene alla famiglia degli oxicam come il piroxicam.

I FANS sono una classe di farmaci con elevata attività antinfiammatoria e analgesica che agiscono per inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX). Questo enzima, presente in due isoforme, una costitutiva (COX-1) e l’altra indotta (COX-2), catalizza la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine e trombossani. La COX-1, presente in molti tessuti, è responsabile della sintesi fisiologica delle prostaglandine e riveste un ruolo chiave nel processo di aggregazione piastrinica e nell’integrità della mucosa gastrointestinale; la COX-2 è indotta da sostanze ad azione proinfiammatoria, citochine e endotossine, a livello dei tessuti infiammati (è indotta nei macrofagi e monociti, nelle cellule sinoviali e nei condrociti); svolge un ruolo fisiologico nel tessuto ovarico e uterino, renale, endoteliale vasale e cerebrale.

Sulla base della maggiore o minore selettività d’azione verso l’enzima cicloossigenasi nei test in vitro e in vivo, sono stati identificati FANS non selettivi (ugualmente efficaci sulle due isoforme o più efficaci sulla COX-1 che sulla COX-2) i FANS con relativa selettività d’azione sulla COX-2 chiamati anche FANS COX-2 selettivi non-coxib (meloxicam, etodolac) e FANS COX-2 selettivi coxib (celecoxib, etoricoxib e parecoxib). Attualmente i FANS sono considerati non tanto in base al proprio meccanismo d’azione quanto al profilo rischio/beneficio e agli effetti collaterali associati e si tende a distinguere tra FANS non selettivi e coxib, facendo rientrare il meloxicam nel primo gruppo (AIFA e FDA).

Circa il 60% dei pazienti rispondono a qualsiasi tipo di FANS, nel restante 40%, la sensibilità individuale è maggiore e possono presentarsi casi di assenza di risposta verso una o più molecole. Pertanto mentre l’efficacia antinfiammatoria misurabile in via sperimentale non presenta grosse differenze tra una molecola e l’altra, la risposta individuale può essere molto diverse in base alla sensibilità del singolo paziente. In genere è sufficiente una settimana per indurre un’azione analgesica, mentre sono necessarie fino a tre settimane per ottenere un’efficace risposta antinfiammatoria.

Le maggiori differenze fra i FANS coinvolgono la tollerabilità del farmaco e il profilo di sicurezza, soprattutto per quanto riguarda tossicità gastrointestinale e rischio cardiovascolare. La minore attività verso l'isoforma 1 della cicloossigenasi (forma costitutiva dell’enzima), la cui inibizione è responsabile della tossicità a livello renale e gastrico e dell’effetto inibitorio sulla aggregazione piastrinica dei FANS, dovrebbe comportare una migliore tollerabilità gastrointestinale dei FANS COX-2 selettivi rispetto ai FANS non selettivi, che inibiscono cioè indistintamente le due isoforme dell’enzima. Nella pratica clinica i FANS COX-2 selettivi hanno evidenziato una tossicità gastrointestinale di poco inferiore rispetto a quella dei FANS non selettivi. Per quanto riguarda invece il rischio cardiovascolare, fra le molecole più analizzate (almeno 10 studi clinici) il rischio maggiore è stato stimato per rofecoxib (1,45) e diclofenac (1,40), mentre il rischio minore è stato attribuito a ibuprofene (1,18) e naprossene (1.09). Fra i FANS meno studiati , il rischio cardiovascolare più alto è stato osservato per etoricoxib (2,05), etodolac (1,55) e indometacina (1,30). Negli studi di confronto a coppie, etoricoxib ha evidenziato un rischio maggiore rispetto ibuprofene e naprossene, mentre non sono state riscontrate differenze significative fra etodolac, naprossene e ibuprofene (McGettigan, Henry, 2011).

In vitro, il meloxicam ha mostrato maggiore selettività d’azione verso la cicloosigenasi di tipo 2 rispetto a diclofenac, ibuprofene, naprossene, indometacina, piroxicam, nimesulide (Noble, Balfour, 1996). Il rapporto fra IC50 (concentrazione inibente il 50% dell’attività enzimatica) verso COX-2 e COX-1 è risultato stimato pari a 0,07 (lo stesso parametro per indometacina è risultato pari a 1,6) (Churcill et al., 1996). Un valore pari a 0,07 significa che la IC50 per COX-1 è circa 14 volte il valore di IC50 per COX-2. I test in vitro su sangue umano intero hanno evidenziato valori di concentrazione plasmatica allo steady state, alla dose di 7,5 mg di meloxicam, superiori al valore di IC50 per COX-2, ma inferiori al valore di IC50 per COX-1 (Stichtenoth et al., 1997). Valutando gli effetti del meloxicam sull’attività della COX-1 piastrinica, misurata come concentrazione di trombossano B2, e della COX-2 monocitica, misurata come concentrazione di prostaglandina E2, dopo somministrazione ripetuta di farmaco, la differenza fra IC50 per COX-1 e COX-2 non è risultata sufficiente per una distinzione netta degli effetti farmacologici del meloxicam sulle due isoforme della COX. Infatti dopo somministrazione per una settimana, il meloxicam è risultato inibire l’attività della COX-2 del 51% e del 70% rispettivamente con la dose di 7,5 mg e 15 mg; inibire l’attività della COX-1 del 25% e del 35% rispettivamente con la dose di 7,5 mg e 15 mg (Panara et al., 1999).

In vivo, il meloxicam ha evidenziato maggiore efficacia di piroxicam e diclofenac nell’inibire la sintesi prostaglandinica (PGE2) in caso di flogosi; minore efficacia a livello gastrico (succo gastrico) e renale (urine) (Engelhardt et al., 1996); è risultato più efficace di piroxicam, indometacina, diclofenac, tenoxicam, tenidap, naprossene, acido acetilsalicilico nel migliorare l’essudazione e la tumefazione (modello dell’edema indotto da carragenina) (Engelhardt et al., 1995); più efficace del piroxicam (4 volte più potente) nell’ostacolare la distruzione ossea e cartilaginea associata all’artrite (Engelhardt et al., 1995a).

Il meloxicam non è risultato inibire l’aggregazione piastrinica alle dosi terapeutiche impiegate come antinfiammatorio (7,5-15 mg/die), in analogia con quanto osservato per i FANS selettivi verso la COX-2, i coxib (de Meijer et al., 1999).

In vivo il meloxicam ha inibito la sintomatologia dolorosa associata alla flogosi con efficacia paragonabile ma più duratura rispetto a piroxicam e tenidap: dopo 6 ore l’efficacia del meloxicam non risultava diminuita, quella del piroxicam e del tenidap risultava dimezzata già dopo 3 ore dalla somministrazione (Engelhardt et al., 1995).

Nel trattamento dell’artrite reumatoide, il meloxicam ha mostrato efficacia terapeutica nell’alleviare la sintomatologia a livello articolare e l’attività maggiore si è avuta alle dosi più alte (30 mg). In uno studio verso placebo, la somministrazione di meloxicam al dosaggio più alto, 15 mg/die, è risultata più efficace del placebo rispetto a valutazione della malattia da parte degli sperimentatori dello studio, valutazione della malattia da parte dei pazienti e numero di articolazioni dolenti, ma non rispetto al numero di articolazioni tumefatte. La somministrazione della dose dimezzata di meloxicam (7,5 mg/die) è risultata più efficace del placebo su 2 dei 4 parametri, cioè valutazione della malattia da parte dei pazienti e numero di articolazioni dolenti (Lemmel et al., 1997).

In studi clinici in doppio cieco condotti in pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide (5000 pazienti circa) di breve durata (<3 mesi), sponsorizzati dalla ditta produttrice, il meloxicam (7,5-15 mg) ha mostrato efficacia terapeutica sovrapponibile a naprossene (750-1000 mg/die), piroxicam (20 mg), diclofenac a lento rilascio (100 mg) con un profilo di tollerabilità gastrica più favorevole. L’incidenza di complicanze gastrointestinali (perforazione, ulcerazione e sanguinamento) è risultata pari a 0,1% vs 0,2% vs 1,2% vs 0,6% vs 2,1% rispettivamente con meloxicam 7,5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam, diclofenac e naprossene (nel caso del meloxicam vs piroxicam e meloxicam vs naprossene la differenza percentuale è risultata statisticamente significativa, p < 0,05) (Barner, 1996).

In uno studio in doppio cieco, della durata di 6 mesi, il meloxicam (7,5 mg/die) e il naprossene (750 mg/die) hanno evidenziato efficacia terapeutica sovrapponibile nel trattamento dell’artrire reumatoide sia considerando gli esiti clinici principali (valutazione globale di efficacia da parte del paziente e dello sperimentatore, numero di articolazioni dolenti/dolorose e tumefatte) sia considerando gli esiti clinici secondari (efficacia paragonabile per criteri su 10 complessivi). Il naprossene è risultato superiore a meloxicam nel ridurre la gravità delle tumefazioni articolari e per numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento per mancanza di efficacia terapeutica. L’incidenza di effetti collaterali gastrointestinali è stata pari al 30,3% con meloxicam e pari al 44,7% con naprossene; nel gruppo trattato con naprossene un numero maggiore di pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità gastrointestinale rispetto al gruppo in terapia con meloxicam. Inoltre con naprossene sono stati registrati una riduzione dell’emoglobina ed un aumento della creatinina sierica e dell’urea statisticamente maggiori rispetto al meloxicam (Wojtulewski et al., 1996).

In caso di osteoartrite, il meloxicam è risultato in grado di migliorare sia il dolore associato alla riduzione del movimento dell’articolazione sia il dolore a riposo (vs placebo). Negli studi clinici ha evidenziato efficacia terapeutica simile a piroxicam e a diclofenac, con riduzione della sintomatologia dolorosa più efficace del piroxicam (34,8 vs 22,1%, rispettivamente con meloxicam e piroxicam) e sovrapponibile a diclofenac a lento rilascio (100 mg/die) (Hosie et al., 1995; Hosie et al., 1996; Goei Thé et al., 1997). In uno studio di ampie dimensioni della durata di 28 giorni (studio clinico MELISSA, Meloxicam Large Scale International Study Safety Assessment), finalizzato principalmente ad un confronto di tollerabilità fra meloxicam (7,5 mg/die) e diclofenac a lento rilascio (100 mg/die), il meloxicam ha evidenziato una tollerabilità gastrointestinale migliore ma un’efficacia inferiore al diclofenac (la differenza di efficacia, compresa fra 4,5% e 9,01%, risultava statisticamente significativa, ma non soddisfava i requisiti predeterminati di significatività clinica). Inoltre la percentuale di pazienti che ha abbandonato lo studio per mancanza di efficacia è stata maggiore con meloxicam rispetto diclofenac a lento rilascio (80 su 4635 pazienti vs 49 su 4688 pazienti, p<0,01) (Hawkey et al., 1998).

Il meloxicam ha evidenziato efficacia e tollerabilità nel trattamento dell’artrite reumatoide e nell’osteoartrite anche quando somministrato per via parenterale (15 mg/die). Il meloxicam ha evidenziato un’efficacia complessiva maggiore (p<0,05) e una migliore capacità di controllare l’intensità del dolore (p<0,02) rispetto al piroxicam (20 mg/die). Rispetto a quest’ultimo, il meloxicam non ha comportato aumenti della concentrazione di creatinina fosfochinasi (p<0,001) (Ghozan et al., 1996).

L’efficacia e la tollerabilità del meloxicam nel trattamento delle patologie infiammatorie a carico delle articolazioni (artropatie reumatiche) è stata confermata nella pratica clinica in uno studio di coorte osservazionale in cui più di 13 mila pazienti sono stati trattati con l’antinfiammatorio, circa due terzi con la dose più bassa (65%) e circa un terzo (33%) con la dose più alta di antinfiammatorio. Le tre principali patologie trattate comprendevano: osteoartrite (61%), artrite reumatoide (24%) e spondilite anchilosante (1,6%). Il 12% dei pazienti arruolati presentava anamnesi positiva per ulcerazione, perforazione e sanguinamento gastrointestinale, il 24% dei pazienti almeno una disturbo cardiovascolare e il 26% erano in terapia antipertensiva; il 58% dei pazienti era già stato trattato in precedenza con FANS; di questi una larga parte (43%) aveva ricevuto una terapia che non si era dimostrata sufficientemente efficace e circa il 20% aveva sperimentato reazioni avverse al farmaco utilizzato. Al termine dello studio il giudizio di buono od ottimo era stato assegnato dall’85% dei pazienti per l’efficacia del meloxicam e dal 94% dei pazienti per la tollerabilità; il 64-84% dei pazienti aveva giudicato migliorata sensibilmente la propria qualità di vita e la propria mobilità articolare (Zeidler et al., 2002).

La tollerabilità del meloxicam rispetto al diclofenac e al piroxicam era stata evidenziata in trial clinici precedenti di ampie dimensioni, in cui l’antinfiammatorio era stato somministrato per trattamenti di durata di 4 settimane in pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide (Khan, 1997). In questi studi, l’incidenza di dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea e vomito risultava inferiore nei pazienti trattati con meloxicam rispetto a quelli in terapia con diclofenac e piroxicam. Analogo trend era riscontrabile anche per le complicanze della terapia con FANS, cioè perforazione, ulcerazione e sanguinamento. L’incidenza complessiva delle complicanze, espressa per 100 pazienti anno di trattamento, risultava inferiore a 1 per meloxicam, sia alla dose più alta (0,7) che a quella più bassa (0,4), pari a 3,5 per diclofenac a lento rilascio (100 mg/die) (vs meloxicam 15 mg, p<0,001), pari a 4,6 per piroxicam (20 mg/die) (vs meloxicam 15 mg, p<0,001) (Khan, 1997).

L’artrite idiopatica giovanile (AIG, definizione fornita dall’International League Against Rheumatism, acronimo ILAR) comprende un gruppo di malattie caratterizzate da artrite cronica di origine non nota, insorgenza prime dei 16 anni di età, perdurante da almeno 6 settimane. Rientrano nel termine AIG le forme definite in precedenza con il termine artrite cronica giovanile (ACG) (classificazione secondo la European League Against Rheumatism, EULAR) e artrite reumatoide giovanile (ARG) (classificazione secondo l’American College of Rheumatology, ACR). Sono state identificate 7 tipologie di AIG: sistemica, oligoarticolare, poliarticolare FR-positiva, poliarticolare FR-negativa. artrite associata a entesite, artrite psoriasica e artrite indifferenziata. L’artrite giovanile idiopatica sistemica rappresenta il 10-20% di tutte le forme di AIG ed è responsabile dei 2/3 della mortalità.

Nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile oligo- e poliarticolare in pazienti di età compresa fra 2 e 16 anni, il meloxicam è stato associato ad un tasso di risposta terapeutica (incremento del 30% dei criteri definiti dall’America College of Rheumatology in ambito pediatrico, ACR pediatrico 30) a partire dal terzo mese fino al dodicesimo mese di trattamento del 63-74% con la dose di 0,125 mg/kg/die e del 58-76% con la dose di 0,25 mg/kg/die. Nel gruppo di confronto, trattato con naprossene 10 mg/kg due volte/die l’incremento del parametro considerato, ACR pediatrico 30, è risultato pari al 64-74%, sovrapponibile a quello osservato con meloxicam (Ruperto et al., 2005).

Il meloxicam non è indicato nel trattamento del dolore acuto post-operatorio (dati di letteratura insufficienti per giustificare l’uso del farmaco per quest’indicazione terapeutica) (Moore et al., 2009).