Meloxicam

Mobic e altri

Il meloxicam è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della spondilite anchilosante. Appartiene al sottogruppo degli oxicam come il piroxicam e il tenoxicam.

La dose raccomandata di meloxicam è di 7,5-15 mg/die in somministrazione unica. Nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti anziani e in quelli a rischio di gravi effetti collaterali, si raccomanda la somministrazione della dose efficace più bassa (7,5 mg).

La somministrazione di meloxicam è controindicata in pazienti con ipersensibilità ai FANS o all’acido acetilsalicilico (secondo alcuni autori il meloxicam potrebbe essere impiegato in questa classe di pazienti poichè l’incidenza di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità ai FANS e all’aspirina è risultata inferiore al 10%). Il meloxicam è controindicato in pazienti a rischio di sanguinamento, in pazienti che presentano o hanno sofferto di ulcera gastroduodenale, in caso di grave scompenso cardiaco, grave insufficienza epatica e grave insufficienza renale non trattata con dialisi. Il meloxicam è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza: può ritardare o prolungare il parto e indurre sanguinamento. L’esposizione al meloxicam durante la gravidanza è stata associata a malformazioni cardiache e gastroschisi: il rischio di tossicità fetale si ritiene aumenti con la dose di FANS e per trattamenti prolungati.

Il meloxicam deve essere somministrato con cautela nei pazienti con esofagite, gastrite e ulcera gastroduodenale pregresse per il rischio di recidive. La comparsa di tossicità gastrointestinale (ulcerazione, perforazione, emorragia) può verificarsi in qualsiasi momento della terapia con meloxicam ed è favorita dalla terapia corticosteroidea o anticoagulante concomitante, in caso di somministrazione prolungata, tabagismo, consumo di alcool, età avanzata, presenza di altre patologie.

Il meloxicam, come tutti i FANS, può indurre insufficienza renale funzionale per gli effetti inibitori sulla sintesi delle prostaglandine renali. Quando la perfusione renale è sostenuta soprattutto dalle prostaglandine, come in caso di ipovolemia e disidratazione, il rischio di insufficienza renale dopo somministrazione di meloxicam aumenta. Inoltre, il meloxicam, in analogia con gli altri FANS, può ridurre l’azione antipertensiva dei farmaci ipertensivi per azione sulla cicloosigenasi renale e vascolare extrarenale. La somministrazione di meloxicam nei pazienti con ipertensione può indurre ritenzione di liquidi e conseguente edema.

Il meloxicam deve essere somministrato con cautela in caso di insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare e malattia arteriosa periferica. Il farmaco infatti è stato associato negli studi clinici ad un aumento del rischio cardiovascolare (infarto miocardico e ictus) soprattutto nel primo mese di esposizione al farmaco. Il rischio di eventi avversi cardiovascolari aumenta in caso di pazienti con cardiopatia pregressa e in seguito a trattamento prolungato.

Interrompere la terapia con meloxicam se compaiono reazioni cutanee sospette perchè il farmaco, raramente, è stato associato a importanti reazioni dermatologiche quali sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa e necrolisi epidermica tossica.

Cautela inoltre in caso di somministrazione del meloxicam in pazienti affetti da varicella o Herpes zoster, perchè i FANS sono stati associati ad un aumento in questi pazienti di reazioni cutanee gravi.

Tutti i FANS inoltre possono indurre peggioramento delle malattie infiammatorie intestinali quali morbo di Crohn e colite ulcerativa.

Il meloxicam presenta numerose interazioni farmacologiche: come già accennato riduce l’azione antipertensiva quando somministrato in pazienti in terapia con farmaci antipertensivi; aumenta il rischio emorragico quando somministrato in associazione ad anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici, corticosteroidi; aumenta il rischio di insufficienza renale quando somministrato con diuretici o ciclosporina; può aumentare la litiemia in associazione a litio e indurre tossicità ematica in associazione a metotrexato. I FANS inoltre possono diminuire l’efficacia dei contraccettivi intrauterini.

In associazione a colestiramina si verifica un incremento significativo della clearance del meloxicam. L’interazione farmacologica viene sfruttata in caso di intossicazione di meloxicam per ridurre la concentrazione plasmatica dell’antinfiammatorio.

E’ noto che i FANS possono indurre tossicità gastrica con comparsa di dispepsia, nausea, vomito, dolori addominali, stomatiti, esofagiti, stipsi, flatulenza diarrea, gastrite, ulcera, emorragia, perforazione. L’incidenza di questi effetti avversi, soprattutto per quelli più gravi (ulcerazione, perforazione ed emorragia) è caratteristico per ciascuna molecola. Con la scoperta delle due isoforme della ciclossigenasi (COX), sembrava inizialmente che i FANS con selettività verso la forma inducibile della COX (COX-2), incluso il meloxicam, fossero più sicuri dal punto di vista gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi. In realtà i FANS COX-2 selettivi sono risultati solo lievemente più sicuri rispetto ai FANS non selettivi e la differenza fra le due sottoclassi di FANS tende ad annullarsi in caso di trattamenti prolungati. Rispetto ai dati raccolti nei trial clinici in cui il meloxicam era confrontato con FANS non selettivi come naprossene, piroxicam e diclofenac a lento rilascio, la pratica clinica ha evidenziato una tollerabilità gastrointestinale per il meloxicam inferiore a quella attesa. Nei primi due anni di commercializzazione del meloxicam in Inghilterra (1996-1998), le segnalazioni di reazioni avverse al meloxicam sono state 1339 di cui il 41% di natura gastrointestinale e di questi il 18% relativi a gravi complicanze (perforazione, ulcerazione e sanguinamento) di cui lo 0,01% con esito fatale (età media dei pazienti: 64 anni). L’analisi dei dati forniti dal registro nazionale inglese relativo alla medicina di base, General Practice Research Database, sull’uso del meloxicam e dei coxib nella pratica clinica ha evidenziato una riduzione degli eventi di tossicità gastrointestinale dei coxib rispetto ai FANS tradizionali, ma non del meloxicam (incidenza di complicanze emorragiche del tratto gastrointestinale espressa in migliaia di pazienti/anno: 5,1 vs 2,6 vs 4,6 rispettivamente per meloxicam, coxib e FANS non selettivi).

Il meloxicam può provocare prurito, rash, orticaria, fotosensibilizzazione; effetti collaterali rari comprendono eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sulla base dei dati relativi alle segnalazioni spontanee di reazioni avverse ai FANS (aceclofenac, diclofenac, ketoprofene, meloxicam, naprossene, nimesulide, piroxicam e tenoxicam) raccolte dal sistema di Farmacovigilanza francese per il periodo 2002-2006, il meloxicam è risultato associato al rischio più alto di effetti collaterali dermatologici rispetto agli altri FANS.

Il meloxicam può causare edema, edema degli arti inferiori, palpitazioni, flushing, infarto miocardico, ictus, angina, TIA. Una recente revisione relativa al rischio cardiovascolare associato alla classe dei FANS ha individuato per il meloxicam, sulla base degli studi clinici disponibili (6 studi caso-controllo e 1 studio di coorte) un valore di rischio relativo intermedio (1,20) inferiore a rofecoxib (1,45) e diclofenac, superiore a ibuprofene (1,18) e a naprossene (quest’ultimo è risultato il FANS più sicuro da un punto di vista cardiovascolare per qualsiasi dosaggio somministrato).

A livello ematico, il meloxicam può indurre anemia, leucopenia e trombocitopenia. A differenza di diversi FANS, il meloxicam non è risultato influenzare l’aggregazione piastrinica: in letteratura è riportata una singola segnalazione di prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT).

A livello renale, il meloxicam è stato associato ad aumento della creatinina e dell’urea sierica, a ritenzione di sodio e liquidi, a iperpotassiemia, a insufficienza renale funzionale.

Altri effetti collaterali segnalati comprendono vertigini, tinnito, visione offuscata, congiuntivite; reazioni anafilattiche e anafilattoidi.

In caso di sovradosaggio di meloxicam, il quadro sintomatologico richiama quello tipico da intossicazione da FANS: letargia, nausea e vomito, dolore epigastrico; ipertensione, insufficienza renale acuta, alterata funzionalità epatica, depressione respiratoria, coma, collasso e arresto cardiaco in caso di grave intossicazione. Il trattamento è sintomatico.

Ma come agisce il meloxicam? Il meloxicam esplica azione antinfiammatoria per inibizione della ciclossigenasi (COX), enzima chiave nella sintesi delle prostaglandine e dei trombossani. La ciclossigenasi è presente in due forme la COX-1 e la COX-2. La prima è la forma costitutiva dell’enzima, presente in molti tessuti, riveste un ruolo chiave nel processo di aggregazione piastrinica e nell’integrità della mucosa gastrointestinale. La seconda è indotta da sostanze ad azione proinfiammatoria, citochine e endotossine, a livello dei tessuti infiammati (è indotta nei macrofagi e monociti, nelle cellule sinoviali e nei condrociti) e svolge un ruolo fisiologico nel tessuto ovarico e uterino, renale, endoteliale vasale e cerebrale.

Sulla base della maggiore o minore selettività d’azione verso l’enzima cicloossigenasi nei test in vitro e in vivo, sono stati identificati FANS non selettivi (ugualmente efficaci sulle due isoforme o più efficaci sulla COX-1 che sulla COX-2) e FANS COX-2 selettivi, anche chiamati coxib (celecoxib, etoricoxib e parecoxib). La minore attività verso l'isoforma 1 della cicloossigenasi (forma costitutiva dell’enzima), la cui inibizione è responsabile della tossicità a livello renale e gastrico e dell’effetto inibitorio sulla aggregazione piastrinica dei FANS, dovrebbe comportare una migliore tollerabilità gastrointestinale dei FANS COX-2 selettivi rispetto ai FANS non selettivi, che inibiscono cioè indistintamente le due isoforme dell’enzima. Nella pratica clinica i FANS COX-2 selettivi hanno evidenziato una tossicità gastrointestinale di poco inferiore rispetto a quella dei FANS non selettivi.

Il meloxicam presenta parziale selettività verso la COX-2. Nei test in vitro e in vivo il rapporto fra concentrazione inibente il 50% dell’attività della COX-2 e della COX-1 (IC50 COX2/IC50COX-1) è risultato stimato pari a circa 0,07, vale a dire che la IC50 per COX-1 è circa 14 volte il valore di IC50 per COX-2. Nella pratica clinica la selettività d’azione del meloxicam sulle due isoforme della COX è risultata attenuata rispetto alle indicazioni osservate in vitro e in vivo. La somministrazione del farmaco a volontari sani per una settimana alle dosi terapeutiche, 7,5 mg e 15 mg, ha evidenziato un tasso di inibizione della COX-2 pari al 51% e al 70% e un tasso di inibizione della COX-1 del 25% e del 35% rispettivamente con la dose più bassa e più alta di meloxicam. In uno studio di confronto con piroxicam per evidenziare eventuali danni alla mucosa gastrointestinale, confermati tramite esame endoscopico, il meloxicam è risultato sostanzialmente ben tollerato alla dose di 7,5 mg, ma non a quella di 15 mg.

Il meloxicam è risultato efficace nel trattamento delle artropatie reumatiche per le quali è indicato. In uno studio di coorte osservazionale che ha coinvolto più di 13 mila pazienti trattati con meloxicam, due terzi con la dose più bassa (7,5 mg/die) e un terzo con la dose più alta (15 mg/die), con fattori di rischio per tossicità gastrointestinale (il 12% dei pazienti aveva avuto almeno un episodio precedente di ulcerazione, perforazione e sanguinamento gastrointestinale) e per tossicità cardiovascolare (il 26% dei pazienti era iperteso e il 24% aveva avuto almeno un evento cardiovascolare), l’85% e il 94% dei pazienti hanno espresso un giudizio di buono od ottimo, rispettivamente per efficacia e tollerabilità, sull’impiego del meloxicam e il 64-84% dei pazienti ha visto migliorare significativamente la propria mobilità articolare e la qualità di vita.

Il meloxicam è impiegato come antinfiammatorio orale. La biodisponibilità orale si attesta sul 90% circa e la co-somministrazione a stomaco pieno non ne altera il profilo farmacocinetico. Il tempo di picco plasmatico oscilla fra le 4 e le 6 ore. Dopo la fase di distribuzione (6 ore), la concentrazione del meloxicam nel sangue e nel liquido sinoviale tende a stabilizzarsi (plateau). Il rapporto fra concentrazione sinoviale e concentrazione plasmatica, che risulta in media pari a 0,47, tende ad aumentare nei tessuti infiammati (0,58) e a diminuire nei tessuti non infiammati (0,38). Lo steady state è raggiunto dopo 3-5 giorni di terapia (somministrazione monogiornaliera).

Il meloxicam presenta elevato legame sieroproteico (99,5%) soprattutto con l’albumina. Subisce estesa metabolizzazione epatica ad opera del CYP2C9 e, in misura minore, del CYP3A4. I metaboliti identificati sono 4, privi di attività farmacologica.

Il meloxicam è escreto nelle urine e nelle feci in quantità paragonabili; meno del 3% viene eliminato in forma non modificata.