Litio

Carbolithium e altri

Farmacologia - Come agisce Litio?

Il litio è un farmaco stabilizzante dell’umore, utilizzato in terapia fin dal 1947. Gli stabilizzanti dell’umore sono impiegati nel trattamento del disturbo bipolare perchè in grado di trattare sia gli episodi di mania sia di depressione.

Il disturbo bipolare è caratterizzato da alternanza di episodi maniacali alternati a episodi depressivi. Durante la fase maniacale (mania acuta) il paziente presenta eccitabilità fino ad aggressività, allucinazioni, iperattività, ridotta necessità di sonno, delirio di onnipotenza, comportamento disorganizzato fino a grave compromissione funzionale. Quando questi sintomi sono più attenuati, non si manifestano comportamenti psicotici e non si verifica compromissione funzionale, si parla di ipomania. La fase depressiva è invece caratterizzata da disinteresse verso se stessi e la realtà circostante, incapacità affettiva, asocialità.

La classificazione DSM-IV relativa alle malattie mentali distingue fra disturbo bipolare di tipo I e di tipo II. Il primo è caratterizzato da episodi maniacali, depressivi o misti intervallati a periodi di normalità del paziente; il secondo è caratterizzato da episodi di tipo ipomaniacale accompagnato da episodi depressivi o misti. Sia nel disturbo bipolare I che II, la fase depressiva tende a predominare sulla fase di eccitazione neurologica. Con il proseguire della malattia fino al 50% dei pazienti tende a sviluppare una forma definita a “cicli rapidi“ in cui gli episodi maniacali sono 4 o più di 4 all’anno. Circa il 15-20% dei pazienti con disturbo bipolare presenta ideazione o tentativo di suicidio e il rischio è maggiore durante la fase depressiva o in concomitanza degli episodi a carattere misto è nei momenti di sospensione della terapia farmacologica.

Il litio è utilizzato nel trattamento dei disordini affettivi bipolari ricorrenti (forme maniaco-depressive), nel trattamento della mania acuta ed è anche somministrato in pazienti affetti da disordini unipolari (depressione). E’ farmaco di scelta nel trattamento dell’episodio maniacale acuto e nella prevenzione delle recidive. In quest’ultimo caso la sua efficacia è risultata maggiore verso le recidive maniacali rispetto a quelle depressive (Goodwin et al., 2003; Calabrese et al., 2003; Goodwin et al., 2004). Il trattamento farmacologico è risultato efficace anche nel controllare eventuali comportamenti volti al suicido. In una metanalisi basata su 22 studi clinici in cui i pazienti sono stati posti sotto osservazione per un anno, l’incidenza di suicidio nei pazienti trattati con litio è risultata ridotta di 5,5 volte rispetto ai periodi di interruzione della terapia farmacologica (Tondo et al., 2001).

Il litio possiede un lento inizio d’azione e non risulta efficace in circa un terzo dei pazienti. Poichè gli effetti terapeutici del litio richiedono un tempo di latenza di circa 3-6 settimane, è importante fornire al paziente una “copertura farmacologica“ per questo lasso di tempo. In genere si somministrano antidepressivi attivi sulla ricaptazione della serotonina (SSRI) per il minor rischio di viraggio maniacale rispetto agli antidepressivi triciclici e di induzione della forma a cicli rapidi del disturbo bipolare.

Negli studi clinici il litio ha evidenziato un’efficacia del 70-80% nel trattamento dell’episodio maniacale acuto. Nel trattamento a lungo termine, finalizzato a ridurre le recidive della malattia, il 30-60% dei pazienti ha evidenziato risposta completa al farmaco (assenza di riacutizzazioni), una percentuale analoga ha evidenziato risposta parziale (riduzione del numero di riacutizzazioni o della loro intensità oppure della loro durata), mentre il 10-20% non ha risposto al trattamento (Burgess et al., 2001). Dai dati di letteratura il numero di pazienti da trattare con litio per prevenire una recidiva è compreso fra 4 e 14 (l’intervallo di valori riflette diversi gradi di malattia nei pazienti arruolati per gli studi clinici) (Tondo et al., 2001). Con la sospensione del litio circa la metà dei pazienti presenta una ricaduta entro 6 mesi.

Il litio risulta meno efficace nel trattamento della forma a “cicli rapidi“ del disturbo bipolare rispetto alla forma non a “cicli rapidi“. Un miglioramento della risposta da parte del paziente si può ottenere passando dalla monoterapia alla politerapia. L’associazione del litio alla carbamazepina è risultata più efficace rispetto alle singole monoterapie ed ha evidenziato un’efficacia sovrapponibile considerando le due forme, a “cicli rapidi“ e a “cicli non rapidi“, del disturbo bipolare (Denicoff et al., 1997).

Il litio è utilizzato nel trattamento dei disturbi dell’infanzia caratterizzati da forme maniaco-depressive simili a quelle dell’adulto o da cambiamenti episodici dell’umore e del comportamento che presentino una relazione incerta con i disturbi bipolari negli adulti (Baldessarini et al., 1995).

Sembra inoltre migliorare significativamente il comportamento dei pazienti etilisti cronici.

Il litio è un farmaco con indice terapeutico basso e pertanto la concentrazione plasmatica (litiemia) deve essere monitorata con regolarità. Alle dosi terapeutiche presenta diversi effetti collaterali quali sonnolenza, aumento ponderale, poliuria e polidipsia, tremore, diarrea, ipotiroidismo. In caso di interruzione improvvisa del trattamento, l’incidenza di recidiva del disturbo bipolare è elevata.

Chimicamente il litio è un catione monovalente simile al sodio e al potassio. Viene somministrato per via orale come sale di carbonato o citrato (più solubile in acqua). Il sale di carbonato viene utilizzato più frequentemente in quanto possiede un’emivita maggiore e contiene, a parità di peso, maggiori percentuali di litio rispetto agli altri sali.

Il litio non genera effetti sedativi, depressivi o euforizzanti e nei soggetti normali non sembra determinare effetti psicotropi. Se somministrato a pazienti in fase maniacale che presentano sonno difficoltoso, il litio normalizza il sonno, ma non per effetto diretto (se si esclude una lieve riduzione della fase di sonno REM) bensì come effetto secondario all’azione antimaniacale.

Il trattamento con litio genera nel tracciato elettroencefalografico (EEG) onde lente ad alto voltaggio spesso con sovrapposizione di onde beta; sono state anche riscontrate altre alterazioni con comparsa di scariche epilettiformi anche in pazienti che non hanno mai manifestato episodi epilettici.

Il meccanismo d’azione del litio non è stato ancora del tutto chiarito; sembra che il farmaco, in seguito a trattamento acuto, sia in grado di competere con gli ioni sodio, potassio, calcio e magnesio, durante il trasporto ionico transmembrana nei neuroni.

Il litio possiede un gradiente di distribuzione attraverso le membrane biologiche relativamente basso, a differenza di sodio e di potassio ed è in grado di passare attraverso i canali del sodio. Il farmaco può sostituirsi al sodio nei processi che determinano l’insorgere del potenziale d’azione nella cellula nervosa, ma non può fungere da “substrato” adeguato per la pompa del sodio e non è quindi in grado di mantenere il potenziale di membrana. Alte concentrazioni di litio bloccano i canali del potassio. Non esistono invece indicazioni certe circa le interferenze del litio, alle concentrazioni terapeutiche, con il trasporto degli altri cationi mono e bivalenti.

Il litio, dopo somministrazione acuta, sembra interferire con il metabolismo (sintesi, deposito, rilascio e ricaptazione) delle amine biogene che sono implicate nella genesi delle turbe dell’umore (noradrenalina, adrenalina, serotonina, dopamina). Infatti a concentrazioni di 1-10 mEq/L il litio inibisce il rilascio, indotto dalla depolarizzazione e dipendente dal calcio, di noradrenalina e dopamina dalle terminazioni nervose, ma non quello di serotonina che anzi viene aumentato specialmente nell’ippocampo (Treiser et al., 1981).

Il litio aumenta inoltre la ricaptazione e l’immagazzinamento in sede pre-sinaptica delle catecolamine, determinando un incremento della loro inattivazione, mentre ha scarso effetto sulla capacità di legame di molecole che interagiscono con i recettori adrenergici.

Studi effettuati su animali da laboratorio evidenziano che il litio può inibire lo sviluppo di ipersensibilità recettoriale in risposta al trattamento con antagonisti (Bloom et al., 1983).

L’effetto terapeutico del litio è tardivo poiché insorge dopo 5-7 giorni dall’inizio del trattamento ed aumenta ulteriormente dopo 10-21 giorni.

Dopo trattamento cronico il litio altera alcuni segnali nel processo di comunicazione cellulare, in particolare altera i sistemi dei secondi messaggeri che coinvolgono il cAMP e l’inositolo-1,4,5-trifosfato/diacilglicerolo (IP3/DAG). I secondi messaggeri sono molecole attivate dall’interazione neurotrasmettitore-recettore che inducono a loro volta l’attivazione di protein-chinasi, enzimi che fosforilano substrati proteici rappresentanti gli effettori della risposta biologica. L’interazione fra litio e secondi messaggeri costituisce parte del meccanismo alla base della sua efficacia terapeutica nei disturbi dell’umore.

L’azione del litio a livello del sistema del cAMP è di tipo inibitorio. Lo ione blocca infatti l’adenilatociclasi, enzima responsabile della conversione dell’adenosinamonofosfato (AMP) in AMPciclico (cAMP). Il cAMP regola l’attività di molte proteine cellulari.

A livello del metabolismo dell’inositolo, il litio inibisce sensibilmente l’enzima inositolo-1-fosfatasi, bloccando in tal modo la trasformazione a livello cerebrale del fosfatidilinositolo (inositolo-1-fosfato, IP) ad inositolo: si determina in questa maniera un aumento dei livelli cerebrali di IP ed una diminuzione della concentrazione di inositolo. Poiché l’inositolo è necessario per la sintesi dei fosfoinositoli (inositolfosfati) che costituiscono i fosfolipidi di membrana, è stato ipotizzato che il litio eserciti la sua attività terapeutica alterando le risposte cellulari dei neurotrasmettitori i cui effetti sono mediati dal sistema di messaggeri derivati dall’inositolo. Questo sistema comporta l’attivazione extracellulare della fosfolipasi C che porta al rilascio dai fosfolipidi di membrana di inositolo-1,4,5 trifosfato e diacilglicerolo che a livello intracellulare determinano l’aumento dello ione calcio e l’attivazione della proteinchinasi C, che a sua volta fosforila, attivandole, proteine effettrici della risposta cellulare.

L’inositolo non supera la barriera ematoencefalica, per cui le cellule nervose non possono approvvigionarsi di inositolo dai tessuti periferici attraverso il sangue, ma sono costrette a sintetizzarlo in situ a partire dall’inositolo-1-fosfato. Gli effetti del litio sul metabolismo degli inositolfosfati sono mediati dallo stato di attivazione del sistema recettoriale. Una cellula ad elevata attività accumulerà rapidamente IP e, per inibizione del litio sulla inositolo-1-fosfatasi, rimarrà ben presto priva dell’inositolo necessario per la resintesi di fosfoinositoli, non potendo più essere in grado di rispondere alle successive stimolazioni. Si pensa quindi che l’azione del litio abbia come bersaglio solo quei sistemi neuronali in cui il turnover degli inositoli è particolarmente rapido: questo potrebbe spiegare perché il litio è utile per il trattamento sia di episodi depressivi che di quelli maniacali, cioè di stati comportamentali che riflettono l’attivazione di sistemi neuronali diversi.

Nei trial clinici il litio è stato utilizzato nel trattamento della disforia premestruale, dell’abuso saltuario di alcool e violenza episodica (Baldessarini et al., 1995); in caso di cefalee a grappolo (Saper, 1989), di comportamento sessuale anormale (Nishimura et al., 1997) e nei casi gravi di tireotossicosi da amiodarone (Dickstein et al., 1997).

Nei pazienti che soffrono di cefalea a grappolo, il litio è indicato in caso di profilassi come farmaco di seconda linea a causa della ristretta finestra terapeutica. Il dosaggio raccomandato è compreso fra 600 e 1500 mg corrispondente a livelli di litiemia compresi fra 0,6 e 1,2 mEq/L (analoghi a quelli raccomandati per il disturbo bipolare). Negli studi clinici i litio è risultato indurre un miglioramento della cefalea in circa il 78% dei pazienti (Steiner et al., 1997; Manzoni et al., 1983). Gli effetti collaterali più frequenti sono stati ipotiroidismo, tremori e disfunzione renale.

Il litio è indicato nel trattamento della leucopenia da farmaci (iatrogena) in quanto stimola il rilascio del fattore di crescita ematopoietico (CSF). La somministrazione dei sali di litio aumenta in maniera significativa i granulociti neutrofili e in minor misura i granulociti eosinofili e i linfociti (Hager et al., 2002).

Il litio è stato utilizzato anche per mobilizzare le cellule staminali ematopoietiche periferiche CD34+ per i trapianti di midollo (Ballin et al., 1998).

Il litio è stato valutato come possibile opzione terapeutica nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (sla). Questa malattia, che ha un’incidenza di 2-3 casi ogni 100.000 abitanti, comporta la degenerazione progressiva dei neuroni proposti al controllo dei muscoli. Il paziente perde la capacità di muoversi e di svolgere autonomamente molte funzioni vitale, mantenendo però integre le proprie capacità intellettive. La metà dei pazienti muore entro 5 anni dalla diagnosi; la sopravvivenza media risulta ancora inferiore (11 mesi) nella forma bulbare della malattia. Attualmente l’unico farmaco disponibile è il riluzolo, ma la sua efficacia è molto limitata.

In studi in vitro e in vivo, il litio è risultato stimolare la capacità della cellula di “autodigerire“ (autofagia) organuli e porzioni cellulari danneggiate riciclandone il materiale (l’autofagia sembra svolgere un ruolo protettivo verso la neurodegenerazione), promuovere la formazione di nuovi neuroni, ridurre l’attivazione delle cellule gliali e la formazione di aggregati proteici dannosi per le cellule nervose.

Sulla base di queste indicazioni il litio è stato somministrato a pazienti affetti da sla. In uno studio clinico di piccole dimensioni, della durata di 15 mesi, la somministrazione di litio più riluzolo è risultata efficace nel bloccare la progressione della malattia. I pazienti arruolati (44 pazienti) sono stati suddivisi in due gruppi, uno trattato con riluzolo al dosaggio standard (100 mg/die) e uno trattato con riluzolo più litio al dosaggio di 300-450 mg/die (litiemia: 0,4-0,8 mEq/L, corrispondente al dosaggio utilizzato nella profilassi delle recidive del disturbo bipolare). Al termine dello studio tutti i pazienti trattati con litio erano ancora in vita contro una mortalità del 30% del gruppo di controllo (trattato con riluzolo) (endpoint primario: tasso di sopravvivenza). La percentuale di pazienti con la forma bulbare della sla era sovrapponibile nei due gruppi (25%, pari a 4/16 pazienti, vs 32% pari a 7/22 pazienti, rispettivamente nel gruppo trattato con litio e nel gruppo di controllo). La progressione della malattia è stata valutata ogni tre mesi con la scala di Norris e la ALSFRS-R (scale di funzionalità validata per la sla) e tramite la valutazione della funzionalità polmonare (FVC) (endpoint secondari dello studio) (Fornai et al., 2008).

Per stabilire ulteriormente il possibile ruolo terapeutico del litio nel trattamento della sla sono stati condotti ulteriori studi clinici, che non hanno confermato i risultati del primo studio. In un trial, condotto su 44 pazienti affetti da sla, l’analisi statistica dei dati effettuati durante lo svolgimento dello studio clinico ha portato alla sua interruzione precoce perchè i risultati parziali rendevano molto poco probabile un esito positivo (Aggarwal et al., 2010). In un altro, di dimensioni maggiori (171 pazienti), il 68,4% dei pazienti ha abbandonato lo studio per gravi effetti avversi, per grave disabilità/tracheotomia/morte, per mancanza di efficacia. Il protocollo prevedeva la somministrazione di due dosi differenti di litio, una terapeutica (0,4-0,8 mEq/L) e una subterapeutica (0,2-0,4 mEq/L). Nessuna differenza è stata evidenziata fra i due regimi terapeutici in termini di efficacia (sopravvivenza/perdita di autonomia) e tollerabilità (Chiò et al., 2010). In un terzo trial, di fase II, con protocollo simile a quello dello studio che aveva evidenziato un esito positivo del litio nel trattamento della sla (durata del trial di 13 mesi, litiemia compresa fra 0,3-0,8 mEq/L) e in cui il gruppo di controllo era costruito a partire dal database dei precedenti studi clinici (controlli storici), il trattamento con litio ha evidenziato un peggioramento del punteggio della scala di funzionalità validata per la sla rispetto ai controlli (p=0,04) (Miller et al., 2011).