Lercanidipina

Zanedip, Lercadip e altri

Farmacologia - Come agisce Lercanidipina?

La lercanidipina è un calcio-antagonista diidropiridinico; agisce legandosi alla subunità recettoriale a1 dei canali del calcio di tipo L, inibendo il flusso intracellulare dello ione. Come per altri derivati della stessa classe, l'azione antipertensiva della lercanidipina dipende soprattutto dall'enantiomero S. Rispetto agli altri derivati diidropiridinici, l'azione farmacologica si instaura gradualmente, senza un marcato effetto di picco (Testa et al., 1997). Tale caratteristica è legata alla elevata lipofilia della molecola che consente una rapida diffusione e una lunga permanenza a livello del doppio strato fosfolipidico delle miocellule vascolari (elevato coefficiente di ripartizione di membrana) (Herbett, 1997; Van Zwieten, 1993). La lercanidipina quindi si contraddistingue per un effetto antipertensivo graduale (riduzione degli effetti collaterali di flushing, cefalea ed edemi periferici rispetto agli altri derivati diidropiridinici); per una lunga durata d'azione (monosomministrazione giornaliera); per un'azione selettiva vascolare che riduce le interferenze sulle miocellule cardiache (assenza di effetti inotropi negativi).

La regolarità dell'effetto antipertensivo è valutabile dal rapporto valle/picco della concentrazione plasmatica del farmaco. Per lercanidipina questo rapporto supera il valore soglia (pari a 0,50) sia con la dose giornaliera raccomandata di 10 mg (valore del rapporto: 0,84) sia con il dosaggio somministrato ai non responder di 20 mg/die (valore del rapporto: 0,64).

Studi effettuati su animali da laboratorio, hanno riportato che l'azione antipertensiva della lercanidipina è dose-dipendente.

Dopo somministrazione e.v., la lercanidipina possiede attività paragonabile a felodipina nella riduzione della pressione diastolica; ha mostrato attività superiore a nicardipina e nitrendipina; marcatamente superiore a nifedipina e amlodipina (Sironi et al., 1996, 1997).

I dati sperimentali, ottenuti valutando l'attività antiipertensiva sia come potenza che come durata d'azione, dimostrano che la lercanidipina induce una riduzione del 38% degli infarti e del 16% delle patologie coronariche ( Corr. Med., 1997).

La lercanidipina si è rivelata efficace nel trattamento dell'ipertensione lieve-moderata in pazienti di età compresa fra 18 e 70 anni e nel trattamento dell'ipertensione sistolica isolata, prevalente nei pazienti anziani. E' risultata efficace anche come terapia antipertensiva nei pazienti diabetici (Ninci, 1997).

La lercanidipina ha evidenziato attività antipertensiva sovrapponibile a amlodipina, felodipina e nifedipina (pressione arteriosa raggiunta dopo 4 settimane di terapia: 142,1/86,7 mmHg vs 141,1/86,7 mmHg rispettivamente con lercanidipina e gli altri calcio-antagonisti) a fronte di una migliore tollerabilità: l'incidenza di eventi avversi correlati all'azione ipotensiva dei farmaci quali edema alle caviglie, flushing, rash, cefalea e vertigini, è risultata minore con la lercanidipina rispetto ai farmaci di confronto (Borghi et al., 2003).

La tollerabilità della lercanidipina è risultata superiore a amlodipina e nifedipina GITS anche quando somministrata a dosaggi elevati (20 mg/die). L'incidenza di eventi avversi correlati alla vasodilatazione (edema, flushing, cefalea) è risultata pari a 60,8% con lercanidipina e a 76,8% con amlodipina o nifedipina. Gli eventi avversi di grado lieve sono stati il 74,5% con lercanidipina e il 64% con i competitor; gli effetti collaterali gravi sono stati, rispettivamente, il 2,8% vs il 3,6% (Barrios et al., 2008).

Nel tattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti di età superiore o uguale a 60 anni, la lercanidipina ha evidenziato un'efficacia terapeutica sovrapponibile a amlodipina e lacidipina e un profilo di tollerabilità intermedio fra i due competitor. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere lercanidipina 10 mg/die oppure amlodipina 5 mg/die oppure lacidipina 2 mg/die per raggiungere valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiori a 140/90 mmHg. Nel caso la monoterapia non fosse risultata sufficiente, i pazienti avrebbero potuto essere trattati anche con enalapril o atenololo, associati eventualmente a un diuretico. La durata media del trattamento è stata di 12 mesi. L'incidenza di edema periferico è risultata pari a 19% vs 9% vs 4% rispettivamente con amlodipina, lercanidipina e lacidipina. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa dell'edema è stata pari a 8,5% vs 2,1% vs 1,4% rispettivamente con amlodipina, lercanidipina e lacidipina (Leonetti et al., 2002).

Nei pazienti anziani (età >/= 65 anni) con ipertensione lieve-moderata, la lercanidipina ha mostrato attività antipertensiva sovrapponibile a lacidipina e nifedipina GITS nel ridurre la pressione arteriosa sistolica, efficacia analoga a nifedipina, ma superiore a lacidipina nel ridurre la pressione diastolica (-18,3 mmHg vs -17,7 mmHg vs -16,6 mmHg rispettivamente con lercanidipina, nifedipina e lacidipina). Le dosi iniziali di farmaco (5 mg, 2 mg e 30 mg rispettivamente per lercanidipina, lacidipina e nifedipina) sono state raddoppiate dopo 2 settimane nei pazienti non responder. Lo studio è durato 24 settimane. La lercanidipina è risultata il farmaco con la tollerabilità migliore sia per incidenza di eventi avversi (19,4% vs 28,4% vs 27,1% rispettivamente con lercanidipina, nifedipina lacidipina) sia per l'incidenza di edema periferico, che rappresenta l'evento avverso più frequente (2,8% vs 10,1% vs 7,5%) (Cherubini et al., 2003).

In uno studio che ha coinvolto medici di medicina generale con i relativi pazienti in cura per ipertensione, la somministrazione di lercanidipina (10 mg oppure 20 mg a seconda della risposta del paziente) ha consentito di raggiungere il target pressorio (pressione arteriosa minore/uguale a 140/90 mmHg) nel 63% dei pazienti trattati in monoterapia, con un tasso di abbandono per eventi avversi dell'1-2% (Burnier, Gasser, 2007).

L'efficacia e la tollerabilità della lercanidipina sono risultate indipendenti dal grado di rischio cardiovascolare. In uno studio clinico che ha arruolato pazienti ipertesi con età media di 63+/-10 anni, e rischio cardiovascolare basso, intermedio, alto e molto alto, la riduzione pressoria indotta da lercanidipina è risultata progressivamente maggiore con l'aumentare del rischio cardiovascolare. Dopo 6 mesi di trattamento, la pressiore sistolica era scesa da 159,5+/-11,7 a 136+/-9,7 mmHg e quella diastolica da 95,2+/-7,4 a 79,7+/-6,8 mmHg. La riduzione media dei valori pressori sistolici e diastolici è risultata pari a -18.5/-13.8 mmHg nel gruppo a rischio minore, pari a -23/-15.2 mmHg nel gruppo a rischio intermedio, pari a -24.4/-16.1 mmHg nel gruppo a rischio elevato, e pari -27.4/-17.4 mmHg nel gruppo a rischio molto elevato. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: edema (5,1%), cefalea (3,3%), flushes (2,5%) e astenia (1%). L'1,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento per gli eventi avversi (Barrios et al., 2006).

Nei pazienti trattati con lercanidipina è stata osservata una riduzione significativa del PAI-1 (inibitore 1 dell'attivatore del plasminogeno) che suggerirebbe un ruolo positivo per questa molecola nel processo fibrinolitico (Lin et al., 2006).

Nei pazienti diabetici ipertesi, il trattamento antipertensivo con lercanidipina non è risultato peggiorare l'omeostasi glucidica né l'albuminuria in presenza di microalbuminuria cronica (fattore di rischio per nefropatia) (Viviani, 2002; Dalla Vestra et al., 2004). Il calcio-antagonista (10-20 mg/die) è stato confrontato con ramipril (5-10 mg/die). Dopo un follow up di 9-12 mesi, il tasso di escrezione di albumina nelle urine (endpoint primario dello studio clinico) era diminuito in maniera analoga in entrambi i gruppi di pazienti (-17,4+/-65 microg/min vs -19,7+/-52,5 microg/min) (Dalla Vestra et al., 2004).

Il farmaco risulta possedere attività antischemica superiore alle altre diidropiridine; riduce le concentrazioni di radicali liberi ricorrenti durante gli attacchi ischemici e la riperfusione (Cargnoni, 1997). Studi effettuati su animali da laboratorio hanno evidenziato la capacità della lercanidipina di antagonizzare le contrazioni coronariche indotte dalla endotelina-1 (Rossoni, et al., 1997). Il farmaco riduce inoltre il danno miocardico normalizzando differenti parametri come il rilascio di CPK, il consumo di ossigeno, la sintesi di ATP, il sovraccarico mitocondriale e tissutale di calcio, il rilascio di glutatione ossidato. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche con altre 1,4-diidropiridine, ma a dosaggi maggiori di quelli utilizzati con lercanidipina (Kauder, 1996; Unteberg, 1992).

In pazienti con angina stabile, la lercanidipina (10 e 20 mg/die) è risultata efficace nell'aumentare la tollerabilità allo sforzo sia come tempo totale sia come tempo necessario a manifestare sofferenza miocardica (depressione del segmento ST >/= 1 mm) in assenza di variazioni significative della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa rispetto ai valori di pre-trattamento. Anche la frazione di eiezione ventricolare sinistra, che fornisce un'indicazione dello stato di contrattilità del muscolo cardiaco, è rimasta costante sia a riposo sia sotto sforzo dopo la somministrazione di entrambe le dosi di lercanidipina (Acanfora et al., 2004).

La lercanidipina inoltre interferisce con la formazione delle placche ateromatose risultando utile nella prevenzione dell'aterosclerosi (Lichtlen et al., 1990; Sowers, 1990): il farmaco è in grado di modulare il metabolismo del colesterolo inibendo l'esterificazione indotta dall'enzima ACAT, e l'ossidazione delle LDL indotta da sostanze extra e intracellulari (Testa et al., 1997).