Ketamina
Ketamina Molteni
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Ketamina?
La ketamina può essere somministrata per via orale, rettale, intramuscolare ed endovena, intranasale, per inalazione, per via topica; la somministraziona per inalazione (fumo) è circoscritta all’uso della ketamina come sostanza stupefacente.
Dopo somministrazione orale, la ketamina subisce esteso effetto di primo passaggio epatico, con conversione di ketamina a norketamina, metabolita attivo, con attività antagonista sui recettori NMDA (tale attività è risultata pari al 20-33% di quella della ketamina tal quale). L’effetto del farmaco compare 5-20 minuti dopo la somministrazione e si mantiene per 2-4 ore (Cohen et al., 2018).
Biodisponibilità orale: circa 24% (Chong et al., 2009).
Il farmaco è stato somministrato anche per via sublinguale in pazienti con dolore neuropatico con una biodisponibilità compresa fra 19% e 49% (Chong et al., 2009).
Dopo somministrazione intramuscolare il picco plasmatico della ketamina è raggiunto in circa 2-5 minuti, la biodisponibilità è pari al 75-95% e la durata dell’azione è compresa tra 30 e 75 minuti (Cohen et al., 2018).
Dopo somministrazione di 2,2 mg/kg per endovena, i livelli plasmatici di ketamina dopo 30 secondi dalla somministrazione sono pari a 30 mg/ml e scendono a 1 mg/ml entro 10 minuti.
Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità della ketamina è risultata pari al 75-95%, l’azione del farmaco inizia a manifestarsi dopo 10-30 minuti e si mantiene per 45-120 minuti (Cohen et al., 2018).
Dopo somministrazione intranasale, il picco plasmatico è raggiunto dopo circa un’ora. Gli effetti del farmaco iniziano entro 5-10 minuti dalla somministrazione e perdurano per 45-120 minuti (Cohen et al., 2018).
La somministrazione rettale della ketamina è caratterizzata da una biodisponibilità del 25-30%. Gli effetti del farmaco compaiono dopo 5-15 muniti e perdurano per 2-3 ore (Cohen et al., 2018).
In caso di somministrazione topica (crema all’1-10%), l’assorbimento sistemico del farmaco può essere considerato trascurabile.
Dosi ripetute di ketamina provocano fenomeni di accumulo.
Legame sieroproteico: 12% (Sinner, Graf, 2008).
Volume di distribuzione: 1,6 L/kg.
La ketamina viene prima distribuita a livello dell’encefalo (è una molecola caratterizzata da elevata lipofilia) quindi ridistribuita a tessuto adiposo e, successivamente, a fegato, polmoni, miocardio, muscolatura scheletrica seguendo una cinetica a due compartimenti. Nel tessuto adiposo raggiunge una concentrazione pari a 10 volte quella plasmatica. Diffonde rapidamente nel liquido cefalorachidiano, dove la concentrazione raggiunge valori di 0,2 mcg/ml. La ridistribuzione della ketamina dal cervello agli altri tessuti dell’organismo tramite il sangue determina la breve durata dei suoi effetti.
La ketamina permea la barriera placentare. A basse dosi il rapporto delle concentrazioni fetali/materne è pari a 1:10-1:5. A concentrazioni elevate si accumula nella placenta e i livelli fetali si avvicinano a quelli materni.
La ketamina viene metabolizzata a livello epatico dagli enzimi del citocromo P450 per N-demetilazione, con formazione di norketamina, metabolita attivo (metabolita I) con potenza analgesica pari a circa un terzo-un quinto di quella della ketamina, per idrossilazione dell’anello cicloesanone con formazione di metaboliti più polari (idrossinorketamine, metaboliti III e IV), per coniugazione con acido glucuronico e per disidratazione dei metaboliti idrossilati con formazione di un derivato cicloesene (metabolita II).
La norketamina contribuisce all’azione analgesica della ketamina. In uno studio clinico condotto in pazienti adulti e pediatrici (età media di 8,3 anni), dopo somministrazione endovena in bolo di 2 mg/kg di ketamina, il metabolita attivo contribuisce all’analgesia per le 4 ore successive alla somministrazione, mentre dopo infusione di 0,2 mg/kg per 24 ore, il contributo del metabolita è circoscritto alla prima ora e mezza dopo l’infusione. In questo studio la ketamina ha evidenziato un’emivita maggiore di quella del metabolita (2,1 ore vs 1,13 ore) (Herd et al., 2007).
L’idrossiketamina ha evidenziato attività antagonista sul recettore AMPA del glutammato e sul sottotipo alfa7 dei recettori nicotinici colinergici che probabilmente contribuisce agli effetti antidepressivi del farmaco (Zanos et al., 2016; Singh et al., 2014).
In vivo, dopo dosi ripetute di ketamina, non è stato osservato aumento dell’attività degli enzimi microsomiali. Il poliformismo genetico degli enzimi CYP 2B6 e 2C9 non risulta alterare la farmacocinetica dopo somministrazione di una singola dose orale (0,4 mg/kg), non è noto il comportamento in caso di dosi elevate di ketamina (Rao et al., 2016).
L’85-95% della dose di ketamina somministrata viene escreto con le urine sotto forma di metaboliti coniugati; una piccola quota con le feci.
Nei pazienti pediatrici, che presentano un flusso epatico maggiore rispetto agli adulti, la clearance della ketamina risulta aumentata (il farmaco viene escreto più velocemente), mentre nei neonati, in cui la clearance epatica è ridotta per immaturità dei sistemi enzimatici del fegato, la clearance della ketamina risulta diminuita.
Emivita: 7 minuti (fase rapida); 2 ore (fase lenta).
