Flibanserin

Farmacologia - Come agisce Flibanserin?

Il flibanserin è un farmaco attivo sui recettori della serotonina e della dopamina. In particolare possiede attività agonista sui recettori 5HT1A e attività antagonista sui recettori 5HT2A della serotonina, attività di agonista parziale sui recettori della dopamina D4 (Stahl, 2015).

Studiato inizialmente come farmaco antidepressivo, ambito nel quale ha evidenziato scarsa efficacia, è risultato avere effetti positivi nel trattamento del desiderio sessuale ipoattivo nelle donne in premenopausa e postmenopausa (la domanda di registrazione del farmaco negli USA è stata richiesta solo per le donne in premenopausa) (Reviriego, 2014).

Il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (HSDD, Hypoactive Sexual Desire Disorder) è caratterizzato da un calo significativo o dall’assenza di desiderio di attività sessuale. Questa condizione spesso si associa a importanti problemi di relazione interpersonale.

La prevalenza del disturbo da desiderio sessuale ipoattivo è stimata pari al 10% (Kingsberg, Rezaee, 2013).

Il flibanserin agisce sui neurotrasmettitori coinvolti nei processi che afferiscono al desiderio sessuale: aumenta i livelli di dopamina e adrenalina, responsabili dell’eccitazione sessuale e riduce la concentrazione di serotonina, responsabile dell’inibizione sessuale. Gli effetti sui neurotrasmettitori a livello del sistema nervoso si traducono, da un punto di vista clinico, in un aumento della frequenza di rapporti e dell’intensità del desiderio sessuale (Reviriego, 2014).

A differenza dei farmaci usati per il trattamento della disfunzione sessuale nell’uomo (capostipite dei quali il sildenafil, commercializzato con il marchio Viagra) che sono assunti prima del rapporto sessuale, il flibanserin viene somministrato una volta al giorno (100 mg/die) e la terapia dura diverse settimane.

In tre studi clinici di fase III (studi clinici DAISY, VIOLET e DAHLIA), la somministrazione di flibanserin alla dose di 100 mg è risultata aumentare (variazioni statisticamente significative) il numero di attività sessuali soddisfacenti (SSE, Satisfying Sexual Events) (esito clinico principale in tutte e tre gli studi), il desiderio sessuale e ridurre il disagio associato al disturbo da scarso desiderio sessuale (HSDD, Hypoactive Sexual Desire Disorder) in donne in premenopausa con diagnosi di HSDD. Il desiderio sessuale è stato valutato come variazione del punteggio di desiderio dell’indice FSFI (Femal Sexual Function Index) e tramite diario elettronico (eDiary Desire). Il disagio legato allo scarso desiderio sessuale è stato misurato come variazione del punteggio dell’item 13 della scala FSDS (FSDS-R13) (FSDS, Female Sexual Distress Scale-Revised Item 13).

In particolare, nello studio clinico DAISY (studio clinico nord americano), le pazienti con HSDD sono state randomizzate a ricevere flibanserin 25 mg due volte al giorno (396 pazienti) oppure 50 mg due volte al giorno (392 pazienti) oppure 100 mg in singola somministrazione (395 pazienti) oppure placebo (398 pazienti). Al termine dello studio, durato 24 settimane, il numero di attività sessuali soddisfacenti (SSE), uno dei due parametrici principali dello studio (esito clinico primario o endpoint principale) risultava statisticamente superiore al placebo (p<0,01) solo per il gruppo di pazienti trattate con 100 mg di flibanserin in somministrazione singola, ma non per i due gruppi trattati con flibanserin 25 e 50 mg due volte al giorno. Nessuno dei gruppi ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del desiderio sessuale valutato con diario elettronico (eDiary desire score) rispetto al placebo. L’aumento del desiderio sessuale valutato con la scala FSDS, sia completa (FSDS-R totale) sia per l’item 13 (FSDS-R item 13), e con l’indice FSFI, completo (FSFI total score) e per il dominio del desiderio (FSFI desire domain score) è risultato statisticamente significativo per tutti i 4 parametri (p<0,05) in tutti in gruppi trattati con flibanserin. La percentuale di pazienti cha ha giudicato aver avuto un miglioramento in seguito al trattamento è risultata più alta nel gruppo trattato con flibanserin 100 mg (50 mg due volte al giorno e 100 mg una volta al giorno) che nel gruppo placebo (44,1% vs 47% vs 30,3%). Gli effetti collaterali segnalati con maggior frequenza sono stati sonnolenza (11,8%), capogiri (10,5% e spossatezza (10,3%) (Thorp et al., 2012).

Nello studio clinico VIOLET (studio clinico nord americano), le pazienti con HSDD in premenopausa sono state randomizzate a ricevere flibanserin una sola volta al giorno, alla sera, (295 pazienti sono state trattate con 50 mg e 290 con 100 mg) o placebo (295 pazienti). Il flibanserin, indipendentemente dal dosaggio, è stato associato ad un aumento dell’attività sessuale, valutata come variazione del numero di attività sessuali soddisfacenti (SSE) rispetto al placebo (flibanserin 50 mg, p<0,05; flibanserin 100 mg, p<0,01), ma non sono state osservate variazioni statisticamente significative in termini di desiderio sessuale valutato tramite diario elettronico (eDiary desire score) (p=0,07 vs placebo). Entrambe le dosi di flibanserin sono state associate ad un aumento dell’indice FSFI (Femal Sexual Function Index) sia come punteggio totale sia limitatamente al punteggio di desiderio (P<0,05 vs placebo), mentre una riduzione del disagio associate alla disfunzione sessuale (punteggio totale della scala FSDS-R e punteggio dell’item 13 della scala FSDS-R) è stato evidenziato solo con la dose più alta di flibanserin (100 mg) (p<0,001 vs placebo). La percentuale di pazienti che ha giudicato migliorato il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) in seguito al trattamento farmacologico è risultata più alta nei due gruppi trattati con flibanserin rispetto al placebo (39,6% vs 50,0% vs 30,3% rispettivamente con 50 mg e 100 mg e con placebo; p<0,05) (Derogatis et al., 2012).

Analoghi risultati sono stati osservati in un altro studio randomizzato, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (Studio clinico BEGONIA). Il flibanserin (100 mg somministrati alla sera una sola volta al giorno) è risultato più efficace del placebo nell’aumentare l’SSE (attività sessuali soddisfacenti: 2,5 vs 1,5), il punteggio di desiderio dell’indice FSFI (1,0 vs 0,7) e il punteggio totale dell’indice FSFI (5,3 vs 3,5) e nel ridurre l’FSDS-R totale (-9,4 vs -6,1) e l’FSDS-R Item 13 (-1,0 vs -0,7) (per tutti i parametri è stata raggiunta la significatività statistica, p =/< 0,0001). La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento per eventi avversi è risultata doppia con flibanserin rispetto al placebo (9,6% vs 3,7%) (Katz et al., 2013).

La tollerabilità del flibanserin sul lungo periodo è stata valutata in uno studio in aperto della durata di 52 settimane che ha arruolato donne con HSDD già trattate con flibanserin. Gli endpoint principali dello studio erano rappresentati dalla frequenza degli effetti collaterali (sonnolenza, sedazione, fatigue, capogiri, nausea e vomito), dalla percentuale di pazienti che interrompevano l’assunzione del farmaco per effetti collaterali e dall’incidenza di gravi effetti collaterali. Gli endpoint secondari erano invece rappresentati dalle variazioni rispetto al basale dei parametri di efficacia: FSDS-R totale, FSDS-R Item 13, FSFI totale e FSFI di desiderio. Il flibanserin è stato somministrato a dosaggio variabile: 25 mg due volte al giorno, 50 mg due volte al giorno, 50 mg una volta al giorno e 100 mg una volta al giorno. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, il 15,8% delle pazienti ha manifestato sonnolenza, l’1,6% sedazione, il 7,6% fatigue, il 6,9% capogiri, il 6,3% nausea e l’1,4% vomito. Circa il 10,7% dei pazienti ha interrotto la terapia farmacologica per gli effetti collaterali; reazioni averse gravi sono state riportate nell’1,2% dei casi. Al termine dello studio il 42% dei pazienti con disfunzione sessuale (punteggio FSFI < 26,55) ha ottenuto la remissione dei sintomi (punteggio FSFI > 26,55); mentre la percentuale dei pazienti che inizialmente erano già in remissione è passata dall’83% alla quarta settimana a circa il 90% (Jayne et al., 2012).

Gli effetti del flibanserin nel trattamento del disturbo da desiderio sessuale ipoattivo sono stati osservati anche nelle donne in postmenopausa (studio clinico SNOWDROP). Il farmaco è risultato aumentare l’attività sessuale (valutata come SSE) e il desiderio sessuale (valutato come punteggio di desiderio dell’indice FSFI e come punteggio FSFI totale) e ridurre il disagio legato allo scarso desiderio sessuale (valutato come punteggio totale della scala FSDS-R e legato all’item 13, FSDS-R Item 13) in analogia con quanto osservato per le donne con HSDD in premenopausa (per tutti i parametri la variazione rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa, p < 0,01). La percentuale di pazienti che ha giudicato aver avuto benefici evidenti in seguito al trattamento con flibanserin è risultata pari al 37,6% contro il 28,0% del gruppo placebo. Gli effetti collaterali più frequenti associate all’uso del farmaco sono stati capogiri, sonnolenza, nausea e mal di testa (Simon et al., 2014).

Il flibanserin è stato approvato negli USA al terzo tentativo di richiesta di autorizzazione, per le problematiche relative agli effetti collaterali del farmaco, in particolare capogiri, sonnolenza, senso di fatica e sedazione (negli studi clinici circa il 15% delle pazienti ha interrotto il trattamento per effetti collaterali).