Fenitoina

Aurantin, Dintoinale, Gamibetal Complex e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Fenitoina?

Acido folico: può ridurre l’effetto della fenitoina quando somministrato contemporaneamente. La fenitoina a sua volta può influenzare i livelli sierici di folati: in caso di concentrazioni ridotte, compensare con una supplementazione di acido folico. Nei pazienti in terapia con fenitoina i livelli sierici di folato devono essere valutati ogni 6 mesi. La supplementazione con acido folico (4-5 mg/die) è raccomandata nelle donne in terapia con fenitoina nei 2-3 mesi che precedono la gravidanza (epoca pre-concezionale) e in gravidanza (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, Farmaci e Gravidanza, 2019).

Antidepressivi triciclici, fenotiazine: poiché possono provocare attacchi epilettici, è possibile che la dose di fenitoina debba essere modificata.

Farmaci con elevato legame sieroproteico: la fenitoina è estesamente legata alle proteine plasmatiche, per cui potrebbe entrare in competizione per il legame con tali proteine quando somministrata in associazione a farmaci con analoga caratteristica. La competizione per il legame sieroproteico potrebbe portare ad un aumento della frazione di fenitoina libera, non legata, che costituisce la forma farmacologicamemte attiva, con conseguente aumento della sua tossicità. Tra i farmaci che più facilmente possono spiazzare la fenitoina dal legame con le proteine plasmatiche, aumentandone la concentrazione nel sangue, ci sono i sulfamidici, i salicilati e il valproato; con tolbutamide, altro farmaco con elevato legame sieroproteico, può esserci competizione con la fenitoina per il legame con le proteine plasmatiche.

Farmaci inibitori degli enzimi citocromiali CYP2C9 e CYP2C19: poiché la fenitoina è estesamente metabolizzata nel fegato per azione del CYP2C9 e, secondariamente, del CYP2C19, i farmaci che inibiscono questi due enzimi possono provocare un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina per inibizione farmacometabolica, con possibile aumento degli effetti tossici dell’antiepilettico. La fenitoina infatti è un farmaco con basso indice terapeutico, la differenza cioè tra concentrazioni efficaci e concentrazioni tossiche è piccola. Pertanto, un lieve aumento dei livelli plasmatici potrebbe rivelarsi tossico. I farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici della fenitoina per inibizione farmaco metabolica comprendono: alcool (assunzione acuta), inibitori di pompa protonica (lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo), fenilbutazone, cloramfenicolo, isoniazide, oxcarbazepina, topiramato, SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina), antimicotici azolici (fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, miconazolo), amiodarone, nifedipina, ticlopidina, cimetidina, fluvastatina, azapropazone, felbamato, succinimidi, amfotericina B, eritromicina, clordiazepossido, diazepam, cotrimossazolo, propossifene, disulfiram, metronidazolo, stiripentolo, felbamato, cimetidina, imipramina, viloxazina, antineoplastici fluoropirimidinici (fluorouracile, capecitabina), metilfenidato, trazodone, dicumarolo. In associazione a farmaci che potenzialmente possono aumentare i livelli plasmatici di fenitoina, si raccomanda di monitorarne con attenzione segni e sintomi di tossicità e la concentrazione plasmatica (Ciftci et al., 2015; Koruvilla, Mukherjee, 2011; Gilbar, Brodribb, 2001; Levy, 1995; Brown et al., 1983; Pisani et al., 1992; Dorn, 1986; Bachmann et al., 1984; Kutt, 1984; Rolan et al., 1983).

Farmaci substrato dell’enzima citocromiale CYP3A, CYP2C e CYP2D: la fenitoina è un induttore degli enzimi citocromiali CYP3A, 2C e 2D, pertanto la sua somministrazione in associazione a farmaci che sono metabolizzati da questi enzimi può comportare una riduzione dei livelli di tali farmaci per induzione farmacometabolica. Poichè circa la metà dei farmaci utilizzati è metabolizzata dal CYP3A4, gli effetti induttori della fenitoina su questo enzima possono interessare un’ampia gamma di farmaci. La fenitoina riduce la concentrazione degli antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo). In associazione a itraconazolo, la fenitoina riduce di più del 90% l’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) dell’antimicotico e l’emivita (da 22,3 a 3,8 ore), mentre l’itraconazolo è risultato aumentare del 10,3% l’AUC della fenitoina (Ducharme et al., 1995; Tucker et al., 1992). La fenitoina è risultata ridurre l’AUC dei contraccettivi orali; in caso di associazione può pertanto essere necessario aumentare la dose di contraccettivo (50-100 mcg di etinilestradiolo) per poter avere un effetto terapeutico adeguato (Crawford et al., 1990). La fenitoina è risultata ridurre i livelli sierici di tiroxina (T4), libera e legata, senza però influenzare la concentrazione dell’ormone tireotropo (TSH).

Farmaci che possono ridurre i livelli plasmatici di fenitoina: rifampicina, ciprofloxacina, vigabatrin, belomicina, carboplatino, cisplatino, doxorubicina, metotrexato, fosamprenavir, nelfinavit, ritonavir, reserpina, diazossido.

Glucosio, fosfatasi alcalina, gamma glutamil transpeptidasi: la fenitoina può aumentare i livelli di queste sostanze interferendo con i relativi test di misurazione.

Iperico (Erba di San Giovanni): l’iperico è un potenete induttore degli enzimi citocromiali epatici. In associazione a fenitoina ne può ridurre i livelli sierici con perdita di effetto terapeutico. L’azione dell’iperico può durare fino a due settimane dopo la sua interruzione.

Teofillina, doxofillina, aminofillina: la terapia di associazione con fenitoina può comportare un aumento della clearance di queste sostanze con riduzione dell’emivita plasmatica (Katzung et al, 2014; Lemke, Williams, 2011; Cuttle et al., 2000; Browne et al., 1999). La teofillina, a sua volta, è risultata ridurre i livelli di fenitoina del sangue.

Vitamina D: in associazione a fenitoina può verificarsi un aumento del catabolismo della vitamina D, tale da richiedere un aumento della dose somministrata.

Warfarin: la co-somministrazione di fenitoina e warfarin può causare fluttuazioni dell’indice INR che nella maggior parte dei casi si traducono in un aumento del rischio emorragico (pazienti in terapia con warfarin trattati successivamente con fenitoina). La co-somministrazione dei due farmaci in un paziente non precedentemente trattato né con fenitoina né con warfarin ha comportato fluttuazioni dell’indice INR fino all’interruzione della fenitoina per sospetto di Purple Glove Syndrome (letteralmente “sindrome del guanto viola), rara sindrome dermatologica che si manifesta con colorazione viola bluastra delle estremità, vesciche cutanee, ulcere e desquamazione della pelle nei casi gravi. L’interazione farmacologica tra fenitoina e warfarin può avvenire per più meccanismi (inibizione del metabolismo della fenitoina da parte del warfarin, potenziamento dell’emivita del warfarin da parte della fenitoina, competizione per il legame sieroproteico, induzione degli enzimi citocromiali) (Hunter, Phan, 2016).