Attacchi di assenza (piccolo male): la fenitoina non è efficace nel trattamento delle assenze pertanto nei pazienti che manifestano sia attacchi tonico-clonici che assenze, la terapia con fenitoina deve essere associata ad un farmaco efficace nel trattamento delle assenze. La fenitoina può precipitare o aggravare gli attacchi di assenza e le convulsioni miocloniche (improvvise contrazioni muscolari involontarie di braccia e gambe).
Rischio cardiovascolare: la somministrazione di dosi eccessive di fenitoina o di dosi adeguate a velocità di infusione elevata è stata associata a ipotensione, depressione della conduzione dell’impulso elettrico atrio-ventricolare, fibrillazione ventricolare, depressione respiratoria (arresto respiratorio) e attacchi epilettici tonici soprattutto nei pazienti anziani o nei pazienti con un quadro clinico grave. Problemi cardiaci sono stati osservati anche in pazienti, adulti e bambini, senza altre patologie, quando la fenitoina è stata somministrata per via endovenosa a dosi e con velocità di infusione raccomandate. Alla luce dell’esperienza clinica, l’infusione di dosi di carico di fenitoina dovrebbe avvenire con monitoraggio cardiaco.
Necrosi tissutale: la somministrazione per via endovenosa di fenitoina può causare irritazione nei tessuti molli anche grave, fino a necrosi estesa ed ischemia degli arti, che raramente è stata causa di amputazione.
Insufficienza epatica: poiché la fenitoina è metabolizzata essenzialmente nel fegato, i pazienti con ridotta funzionalità epatica possono andare incontro ad un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina inoltre è stata associata a epatotossicità acuta, inclusa insufficienza epatica acuta, soprattutto nei primi due mesi di terapia, anche in associazione a HSS/DRESS (sindrome di ipersensibilità/reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). Nei pazienti con epatotossicità acuta da fenitoina, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e non deve essere più risomministrato. La popolazione nera presenta un rischio maggiore di epatotossicità acuta da fenitoina.
Tossicità ematica: la fenitoina è stata associata occasionalmente a comparsa di trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, pacitopenia con o senza soppressione del midollo osseo.
Tossicità centrale: quando i livelli plasmatici di fenitoina superano il limite massimo terapeutico può comparire delirio, psicosi o encefalopatia, raramente disfunzione cerebellare irreversibile. In presenza di questi sintomi è pertanto indicata la valutazione della concentrazione plasmatica del farmaco ed eventualmente una riduzione del dosaggio. Se anche riducendo la dose di farmaco, gli effetti neurologici permangono, è necessario interrompere la terapia.
Effetti metabolici: la fenitoina può inibire il rilascio di insulina con conseguente rischio di iperglicemia. L’uso del farmaco richiede cautela nei pazienti diabetici.
Suicidio: dati di letteratura indicano un lieve aumento dell’ideazione suicidaria e di comportamenti suicidari nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici. Il rischio potrebbe essere presente anche con la fenitoina, pertanto i pazienti che assumono questo farmaco dovrebbero essere monitorati anche per questo rischio eventuale.
Sindrome di ipersensibilità/reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (HSS/DRESS): questa sindrome è stata segnalata in pazienti in terapia con fenitoina. Si tratta di una sindrome caratterizzata da febbre, eruzione cutanea, ingrossamento dei linfonodi a cui si possono associare epatite, nefrite, anomalie a carico del sangue, miocardite, miosite, polmonite, artralgia, ittero, ingrossamento del fegato, leucocitosi e eosinofilia. Il meccanismo della sindrome non è noto. In genere, tra l’inizio della terapia con i farmaci anticonvulsivanti e la comparsa dei sintomi intercorrono 2-4 settimane, ma in alcuni pazienti la sindrome si è manifestata anche dopo un periodo di latenza maggiore (=/> tre mesi). Il rischio maggiore di HSS/DRESS è stato osservato nei pazienti neri, pazienti che hanno già avuto in passato questa sindrome e i pazienti immunocompromessi. Nel caso si sospetti una HSS/DRESS, l’assunzione di fenitoina deve essere sospesa.
Tossicità cutanea: la fenitoina è stata associata a sindrome di Steven-Johnson (SJS) e necrolisi tossica epidermica (TEN), gravi reazioni collaterali cutanee pericolose per la vita. Il rischio maggiore di SJS e TEN si osserva nelle prime settimane di terapia. In presenza di segni o sintomi riconducibili a queste gravi reazioni cutanee, il trattamento con fenitoina deve essere immediatamente sospeso. Se la correlazione è confermata, il farmaco non deve più essere somministrato. In pazienti di origine asiatica in terapia con carbamazepina, la presenza di una variante del gene HLA-B (variante HLA-B 1502) è stata messa in relazione con un rischio elevato di SJS e TEN. Evidenze scientifiche limitate suggeriscono questa possibile correlazione anche per la fenitoina. Nei pazienti con la variante in questione del gene HLA-B la fenitoina non dovrebbe essere somministrata (a meno che sia l’unico farmaco utilizzabile). Sono riportate inoltre segnalazioni in letteratura di eritema mutiforme e/o SJS e/o Ten in pazienti trattati con fenitoina, irradiamento cranico e graduale riduzione di corticosteroidi.
Linfoadenopatia: in alcuni pazienti la somministrazione di fenitoina è stata associata a comparsa di linfoadenopatia (iperplasia linfonodale benigna, pseudolinfoma, linfoma e morbo di Hodgking). Se non è stata accertata una relazione causa-effetto, la comparsa di linfoadenopatia in pazienti in terapia con fenitoina richiede di indagarne la causa. La linfoadenopatia potrebbe essere anche sintomo di HSS/DRESS.
Porfiria: l’insulina può causare esacerbazione della porfiria (malattia dovuta a deficit enzimatico nella sintesi dell’eme). La fenitoina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con porfiria.
Metabolizzatori lenti: i pazienti che presentano poliformismo enzimatico, per cui le reazioni di drossilazione catalizzate dagli enzimi citocromiali avvengono più lentamente del normale, possono andare incontro ad effetti tossici da fenitoina anche se il farmaco è somministrato alle dosi terapeutiche. In questi pazienti può essere necessario ridurre la dose di fenitoina (Rosemary et al., 2006; Mamiya et al., 1998).
Alcool: il consumo sporadico di elevate quantità di alcool può causare un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con rischio di effetti tossici, mentre il consumo cronico di alcool può ridurne la concentrazione plasmatica.
Iperico (Erba di San Giovanni): può ridurre la concentrazione plasmatica di fenitoina per induzione farmaco metabolica (aumento dell’attività degli enzimi che catalizzano le reazioni di metabolizzazione della fenitoina).
Eccipienti con effetti noti: alcuni prodotti contenenti fenitoina possono contenere alcool etilico 10% in volume. Considerare l’introito di alcool in caso di pazienti affetti da alcolismo, pazienti con problemi a carico del fegato, bambini e donne in gravidanza.
Gravidanza: le donne che soffrono di epilessia candidate alla terapia con fenitoina, non devono smettere l’assunzione del farmaco in gravidanza perché i rischi associati ad un’interruzione del trattamento possono essere gravi sia per la madre che per il feto. Il farmaco deve essere somministrato preferibilmente in monoterapia (la tossicità fetale dei farmaci antiepilettici è minore quando questi sono somministrati in monoterapia anzichè in combinazione) e al più basso dosaggio efficace. L’uso della fenitoina per via endovenosa in caso di stato epilettico (condizione di emergenza) deve essere valutato caso per caso, soppesando rischi e benefici. Nelle donne che assumono fenitoina deve essere raccomandata la somministrazione di acido folico per tutta la durata della gravidanza (la fenitoina puà ridurre i livelli di folato) e la somministrazione di vitamina k nell’ultimo mese che precede il parto (la fenitoina può ridurre i livelli di vitamina k aumentando il rischio di emorragie peri e post natali).
Allattamento: secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e l’associazione americana dei medici pediatri, la fenitoina non deve essere sospesa durante l’allattamento al seno perché il farmaco passa in quantità limitata nel latte materno (0,5-5% della dose assunta dalla madre) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, Farmaci e Gravidanza, 2019).
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