Echinacea

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Echinacea?

L’echinacea è considerata una pianta officinale con un profilo di rischio per l’interazione con i farmaci basso. L’echinacea non è risultata infatti modificare la farmacocinetica della digossina, substrato della glicoproteina P, del chlorzoxazone (farmaco substrato modello per CYP2E1), della debrisochina (substrato CYP2D6), del destrometorfano (substrato CYP2D6) e della tolbutamide (substrato CYP2C9). Alcuni studi, non confermati da altri, hanno evidenziato interazione farmacocinetica quando l'echinacea è stata somministrata con farmaci che per essere eliminati richiedono l'intervento degli enzimi citocromiali CYP3A4 e CYP1A2. In particolare, è stata osservata dopo somministrazione di echinacea (radice di Echinacea purpurea) riduzione della clearance orale di substrati dell’enzima CYP1A2 (caffeina) e modulazione selettiva dell’attività catalitica dell’enzima CYP3A a livello intestinale ed epatico (in associazione a midazolam è stata osservata inibizione del CYP3A4 intestinale e induzione del CYP3A4 epatico) (Manayi et al., 2015; Izzo, 2012; Gorski et al., 2004).

Caffeina: l'echinacea (estratto di radice di E. purpurea 400 mg, 4 volte al giorno (1600 mg/die) per 8 giorni) è risultata ridurre (27%) la clearance orale della caffeina, a causa dell'interazione con il CYP1A2. In alcuni individui comunque l’effetto di riduzione della clearance orale è risultato più marcato (50%) (Gorki et al., 2004).

Etoposide: è riportato in letteratura un possibile caso di interazione tra echinacea ed etoposide. L’etoposide è un chemioterapico indicato per il trattamento del tumore al polmone, metabolizzato dall’enzima citocromiale CYP3A4. L’echinacea è risultata aumentare la trombocitopenia da etoposide per un possibile effetto inibitorio del metabolismo CYP3A4-dipendente dell’etoposide (Bossaer et al., 2012).

Darunavir, ritonavir: l’echinacea (estratto di radice di E. purpurea, 500 mg ogni 6 ore per 14 giorni) non è risultata influenzare nel complesso la farmacocinetica del darunavir o del ritonavir in pazienti con HIV (darunavir/ritonavir: 600/100 mg due volte al giorno per almeno 4 settimane). In singoli pazienti è stata osservata una diminuzione della concentrazione del darunavir (30-40%) dopo supplementazione con echinacea che non è risultata comunque clinicamente rilevante (il darunavir è substrato del CYP3A4, il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P) (Moltó et al., 2011). Lo studio suggerisce come la co-somministrazione di echinacea (E. purpurea) non modifichi sostanzialmente la farmacocinetica degli inibitori della proteasi potenziati da basse dosi di ritonavir, principalmente per la presenza del ritonavir, ma possa comunque indurre moderatamente l’attività epatica del CYP3A4.

Disulfiram: la presenza di alcol nella tintura di echinacea può sollecitare una reazione alcol-disulfiram.

Farmaci cortisonici: in linea teorica l'echinacea potrebbe interferire con i farmaci corticosteroidi a causa delle sue proprietà immunomodulanti (non sono disponibili dati sull’uomo) (Miller, 1998).

Farmaci epatotossici: non si consiglia l'utilizzo di echinacea durante l'assunzione di farmaci potenzialmente epatotossici (come steoridi anabolizzanti, amiodarone, metotrexato, ketoconazolo, ecc.) per il rischio di un aumento della tossicità epatica.

Farmaci immunosoppressori: l'echinacea potrebbe interagire con azatioprina e ciclosporina a causa delle sue proprietà immunomodulanti (non sono disponibili dati sull’uomo) (Miller, 1998).

Metronidazolo: studi in vitro e casi clinici singoli hanno suggerito l’eventualità che la co-somministrazione di alcol etilico e metronidazolo possa causare un effetto simile a quello disulfiram-etanolo (Williams, Woodcock, 2000). Gli studi più recenti non hanno però confermato un’interazione clinicamente significativa tra il metronidazolo e l’alcol etilico (Fjeld, Rakness, 2014). In via preventiva è preferibile comunque non somministrare metronidazolo con la tintura alcolica di echinacea.

Midazolam: l’echinacea è risultata aumentare la clearance sistemica del midazolam somministrato per endovena (+34%) e ridurre l’esposizione sistemica al farmaco (riduzione dell’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo, AUC, del 23%) per induzione dell’attività del CYP3A4 epatico. La pianta officinale non è risultata invece modificare la clearance orale né il valore di AUC dopo somministrazione orale del midazolam, mentre è risultata aumentare la biodisponibilità orale assoluta (in media dal 24% al 36%), ad indicare un effetto inibitorio dell’echinacea sull’enzima CYP3A4 intestinale (Gorski et al., 2004). Il diverso comportamento dell’echinacea sull’enzima CYP3A4 epatico e intestinale potrebbe essere dovuto a due diversi meccanismi, ancora da verificare (la formazione di un metabolita di un componente dell’echinacea in grado di indurre il CYP3A4 epatico, ma non quello intestinale, e/o un assorbimento intestinale più rapido di componenti dell’echinacea con effetti inducenti sul CYP3A4 con conseguente minor esposizione intestinale per poter indurre il CYP3A4 intestinale, e/o inibizione del CYP3A4 intestinale di componenti dell’echinacea non più disponibili a livello sistemico). Considerando comunque l’effetto dell’echinacea sulla biodisponibilità orale del midazolam, è possibile che substrati del CYP3A4 con una bassa disponibilità orale possano andare incontro ad un aumento significativo di questo parametro in seguito a co-somministrazione con echinacea (Wanwimolruk, Prachayasittikul, 2014).

Teofillina: l'echinacea potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica della teofillina con rischio di comparsa di tossicità. La teofillina è caratterizzata da rapporto tra concentrazione terapeutica e concentrazione tossica piccolo (indice terapeutico ristretto). La teofillina, come la caffeina, è un substrato dell’enzima CYP1A2. Un aumento del 20% della sua clearance (l’echinacea ha aumentato in media del 27% la clearance della caffeina) può essere considerato clinicamente significativo. L’associazione teofillina-echinacea potrebbe, quindi, comportare un aumento della tossicità della teofillina (Wanwimolruk, Prachayasittikul, 2014). In analogia a quanto considerato per la teofillina, anche altri farmaci substrato dell’enzima CYP1A2, che hanno effetti avversi, come ad esempio la clozapina, la tacrina o la ciclobenzapirina, potrebbero veder influenzati i propri livelli di concentrazione plasmatica dall’assunzione contemporanea dell’echinacea (Wanwimolruk, Prachayasittikul, 2014).

Tolbutamide: l'echinacea è risultata ridurre la clearance orale della tolbutamide dell’11% per interazione farmacocinetica con l’enzima citocromiale CYP2C9 (la tolbutamide è metabolizzata da questo enzima). L’interazione non è però risultata clinicamente significativa perché la variazione rientra nell’intervallo di valori fisiologici di concentrazione plasmatica della tolbutamide (Gorski et al., 2004).

Warfarin: ci sono dubbi in merito all'interazione tra echinacea e warfarin. L'echinacea sembra aumentare la clearance apparente del warfarin, senza però influire sull'indice INR (International Normalized Ratio), che misura il grado di coagulabilità del sangue (l’INR esprime il tempo di tromboplastina). Nello studio di riferimento, è stata somministrata una singola dose orale di warfarin di 25 mg dopo 2 settimane di trattamento con echinacea a dosaggio elevato (1275 mg 4 volte al giorno). Al termine dello studio la clearance apparente dell’enantiomero (S)-warfarin è risultata significativamente più elevata, ma questo non ha portato a variazioni significative dell’indice INR (Abdul et al, 2010). L’enantiomero (S)-warfain è metabolizzato dagli enzimi CYP2C9 e 3A4, mentre l’enantiomero (R)-warfarin dal CYP3A4 e 1A2. Il warfarin è pertanto metabolizzato dagli enzimi citocromiali CYP2C9 e 3A4, sui quali l’echinacea ha evidenziato effetti inibitori. E’ possibile pertanto che la combinazione con l’echinacea possa indurre risposte variabili: da una riduzione dell’efficacia del warfarin (per induzione farmacometabolica del CYP3A4) ad un aumento della sua tossicità (per inibizione del CYP2C9) fino all’assenza di effetti (per compensazione dell’azione dell’echinacea sui due enzimi) (Wanwimolruk, Prachayasittikul, 2014).