Dutasteride

Avodart, Combodart e altri

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Dutasteride?

Assorbimento
Dopo somministrazione orale, in volontari sani la biodisponibilità assoluta della dutasteride è pari al 60%, variando dal 40% al 94%. Il cibo ha un effetto trascurabile sulla biodisponibilità della dutasteride, ma riduce la concentrazione massima del farmaco del 10-15%.

Dopo somministrazione orale di una singola dose di farmaco di 0,5 mg, la concentrazione massima di dutasteride nel sangue (picco plasmatico) è raggiunta in 2-3 ore (DrugBank, 2020). In uno studio di farmacocinetica dove i volontari sani sono stati trattati con singole dosi crescenti di dutasteride, il picco plasmatico è risultato aumentare proporzionalmente con la dose, suggerendo per l’assorbimento orale un andamento lineare (Gisleskog et al., 1999).

Dopo somministrazioni ripetute, lo stato stazionario (stato di equilibrio) è raggiunto in 6 mesi e la concentrazione è pari a 40 ng/ml. Dopo circa un mese di terapia, la concentrazione di dutasteride nel sangue è circa il 65% della concentrazione allo stato stazionario e dopo tre mesi a circa il 90%.

La dutasteride è assorbita anche attraverso la pelle e questo richiede cautela nel maneggiare il farmaco.

Distribuzione
La dutasteride presenta elevato volume di distribuzione (300-500 litri) ed elevato tropismo per il liquido seminale. La somministrazione della dose terapeutica di 0,5 mg/die per 12 mesi determina una concentrazione media di farmaco nello sperma di 3,4 ng/ml (11,5% della concentrazione sierica della dutasteride).

Legame sieroproteico: 99% albumina, 96,6% alfa1-glicoproteina acida.

Metabolismo
Il metabolismo della dutasteride è principalmente epatico.
La dutasteride subisce un esteso metabolismo ad opera degli enzimi citocromiali CYP3A4 e 3A5. I principali metaboliti comprendono: 4’-idrossidutasteride, 6-idrossidutasteride, 6,4'-diidrossidutasteride, 1,2-diidrodutasteride e 15-idrossidutasteride. In vitro, il metabolita 6-idrossidutasteride presenta attività farmacologica analoga alla dutasteride, mentre i metaboliti 4’-idrossidutasteride e 1,2-diidrodutasteride sono risultati meno potenti del composto originario nell’inibire l’enzima 5alfa-reduttasi (DrugBank, 2020).

Eliminazione
L’eliminazione della dutasteride avviene principalmente per via fecale: dall’1% al 15,4% della dose somministrata è eliminata come dutasteride tal quale, la restante parte (2-90%) sotto forma di metaboliti. Nelle urine la dutasteride è presente in forma immodificata in quantità minima (<1% della dose somministrata).

In uno studio di farmacocinetica, condotto in volontari sani trattati con una dose singola di dutasteride da 0,01 mg a 40 mg, l’assorbimento della dutasteride è risultato rapido, seguito da una breve fase di distribuzione. L’andamento della concentrazione sierica nel tempo ha indicato un’eliminazione dipendente dalla concentrazione, con un’emivita apparente che aumentava con la dose. Sulla base dei dati di farmacocinetica, il modello che meglio descrive la farmacocinetica della dutasteride è risultato quello a due compartimenti con un assorbimento del primo ordine e percorsi di eliminazione paralleli lineari e non lineari. La presenza di una via di eliminazione lineare assicura che non si verifichi un accumulo eccessivo di farmaco. Le simulazioni effettuate nello studio hanno mostrato che per dosi =/> 1,5 mg/die, l’eliminazione non lineare contribuisce meno del 10% all’eliminazione della dutasteride allo stato stazionario. La via di eliminazione non lineare diventa più importante per dosi inferiori ad 1 mg/die (Gisleskog et al., 1999). Quando il farmaco è presente nel sangue a concentrazioni basse (< 3 ng/ml), l’escrezione è veloce e impegna sia la via di eliminazione lineare che non lineare. Dosi singole fino a 5 mg sono state associate ad una clearance rapida e ad un’emivita di 3-9 giorni. A concentrazioni terapeutiche ripetute (0,5 mg al giorno), la via di escrezione prevalente è risultata quella lineare, più lenta, è l’emivita della dutasteride è aumentata a 3-5 settimane (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019).

Età
L’emivita della dutasteride tende ad aumentare con l’età: nei pazienti con meno di 50 anni è risultata più breve rispetto ai pazienti over 50 (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019).

Insufficienza renale
Poiché la dutasteride è escreta in minima parte per via renale (< 0,1% della dose somministrata), è improbabile che un’eventuale compromissione della funzionalità renale ne influenzi la farmacocinetica.

Insufficienza epatica
Poiché la dutasteride è eliminata principalmente per via fecale sotto forma di metaboliti, un’eventuale riduzione della funzionalità epatica potrebbe comportare un aumento della concentrazione di farmaco nel sangue. Non sono comunque disponibili studi relativi agli effetti dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride.