Diltiazem
Dilzene, Tildiem e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Diltiazem?
Il diltiazem presenta ampia variabilità interindividuale.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del diltiazem è quasi completo (80%), ma per un cospicuo metabolismo di primo passaggio la biodisponibilità, dose-dipendente, risulta pari al 30-40%.
Dopo somministrazioni multiple l’effetto di primo passaggio tende a diminuire (incremento del valore di AUC); non risultano comunque fenomeni di accumulo del farmaco (Lanman et al., 1985).
L’assunzione di cibo non modifica l’assorbimento del farmaco.
Gli effetti farmacologici si manifestano entro pochi minuti nel caso di somministrazione endovena, entro 1 ore nel caso di forme farmaceutiche solide a rilascio immediato ed entro 2-3 ore per le preparazioni solide a rilascio controllato.
Tempo di picco plasmatico: 15 minuti (somministrazione e.v.); 2-3 ore (somministrazione orale di forme farmaceutiche a rilascio immediato); 6-11 ore (somministrazione orale, rilascio controllato).
Picco plasmatico (forme farmaceutiche a rilascio controllato): 0,04-0,07 mg/L (60 mg); 0,09-0,12 mg/L (90 mg); 0,06-0,15 mg/L (120 mg).
Non sembra ci sia correlazione fra concentrazione plasmatica di diltiazem e variazioni emodinamiche; queste ultime comunque si manifestano a partire da concentrazioni minime di 0,10 mg/L (miglioramento della sintomatologia in caso di angina e ipertensione maligna).
Le concentrazioni plasmatiche tendono ad aumentare con l’età, in caso di insufficienza renale ed epatica.
Lo steady state viene raggiunto entro 3-5 giorni.
Legame sieroproteico: 70-80 % (albumina, alfa 1-glicoproteina acida, gamma-globuline).
Viene estesamente metabolizzato per deacetilazione iniziale seguita da O- e N-demetilazione. I principali metaboliti sono il desacetil-diltiazem e il desacetil-N-demetildiltiazem.
Circa il 10-35% della dose assorbita è metabolizzato a deacetildiltiazem che ha caratteristiche vasodilatatorie paragonabili al 50% del diltiazem. Il metabolita N-monodemetil-diltiazem possiede invece circa il 20% della potenza del diltiazem. Gli altri metaboliti non sono farmacologicamente attivi.
Il diltiazem viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4 (Kosuge et al., 2001); in vitro la O-demetilazione è risultata mediata dal CYP2D6 (Molden et al., 2002).
Entro 30 minuti dalla somministrazione, di diltiazem, i metaboliti N-monodemetil-diltiazem, deacetil-diltiazem e N-demetil-deacetildiltiazem sono identificabili nel plasma e le loro concentrazioni sono pari rispettivamente a 30-50%, 10-30%, 10-20%.
Vd: 209 L oppure 5 L/kg (volontari sani); 4-7 L/kg (pazienti affetti da angina); 360 L (pazienti affetti da fibrillazione atriale/flutter).
Il diltiazem è escreto nel latte materno.
Emivita (somministrazione orale): 4-6 ore. Aumenta dopo somministrazioni multiple.
Emivita (somministrazione ev.): 2-5 ore.
Emivita (deacetil-diltiazem): 8,3 ore (giovani adulti con ipertensione).
Emivita (N-monodemetil-diltiazem): 7,4 ore (giovani adulti con ipertensione).
L’emivita tende ad aumentare con il progredire dell’età.
Clearance totale: 0,72-1,26 L/kg/min (pazienti sottoposti a cateterizzazione, pazienti con ipertensione); 37 L/h (pazienti con fibrillazione atriale/flutter).
Circa il 2-4% del farmaco viene escreto nelle urine immodificato mentre i metaboliti (coniugati con solfato o acido glucuronico) sono escreti principalmente per via urinaria e biliare.
Differenze genetiche
Il CYP2D6, responsabile della O-demetilazione del diltiazem, è un enzima polimorfico. La farmacocinetica del diltiazem non varia significativamente tra gli individui con i diversi genotipi relativi a questo enzima, mentre l’esposizione sistemica ai metaboliti attivi desacetil-diltiazem e N-demetildesacetil-diltiazem è maggiore di 5 o più volte nei metabolizzatori poveri rispetto ai metabolizzatori estesi (p<0.01) (Molden et al., 2002).
