Diazepam

Valium, Spasmomen, Valpinax e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Diazepam?

Sovradosaggio: i sintomi di sovradosaggio comprendono sonnolenza, confusione, depressione del SNC, coma. Quest’ultimo, associato a depressione delle funzioni vitali dell’organismo è abbastanza raro in seguito ad intossicazione con diazepam. In assenza di anossia e ipotensione grave, la frequenza e il ritmo cardiaco rimangono normali. Un sovradosaggio orale con benzodiazepine è risultato letale raramente, a meno che non siano coinvolti altri farmaci quali antidepressivi, alcool, barbiturici, oppioidi. Il trattamento prevede: lavanda gastrica (se l’ingestione è recente); terapia sintomatica (ossigeno, ventilazione controllata per il mantenimento della respirazione; metaraminolo, infusioni plasmatiche per il controllo dell’ipotensione e dello shock) (Buckley et al., 1995).

Abuso, tolleranza e dipendenza: il diazepam può provocare abuso, dipendenza e tolleranza. La tolleranza si sviluppa rapidamente per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti; la perdita dell’attività ansiolitica si verifica dopo 1-4 mesi di trattamento continuato (Burrows, Davies, 1984). La tolleranza è più probabile in caso di pazienti con storia di abuso di alcol o droghe, pazienti che presentano disordini della personalità, dosaggi elevati, uso regolare e continuativo, impiego di benzodiazepine a breve durata d’azione. La terapia con benzodiazepine deve essere quindi interrotta gradualmente, riducendo progressivamente la dose somministrata; questa fase può richiedere anche alcuni mesi. Sembra che il meccanismo di dipendenza sia dovuto ad un effetto di down-regulation delle benzodiazepine sul recettore del GABA. I sintomi di astinenza comprendono: aumento della sintomatologia ansiosa, irritabilità, cefalea, tremori, capogiri; anormalità del sonno, tinnito, perdita di appetito, ipersensibilità a stimoli visivi o uditivi, anormalità nel gusto, nausea, vomito, crampi addominali, palpitazioni, ipertensione sistolica leggera, tachicardia, e ipotensione ortostatica. Sintomi meno frequenti comprendono contrazioni muscolari, confusione mentale, psicosi paranoidi, convulsioni, allucinazioni, delirium tremens.

Sindrome d’astinenza: la sindrome d’astinenza si distingue da effetti rebound dovuti alla sospensione della terapia benzodiazepinica perché caratterizzata da un proprio tipico inizio (dovuto all’emivita del farmaco e dei suoi metaboliti), dalla comparsa di sintomi nuovi, dalla presenza di un picco della sintomatologia a cui segue una fase discendente che termina nella risoluzione della sintomatologia stessa. I sintomi astinenziali possono comparire entro alcune ore in caso di benzodiazepine a breve durata d’azione, oppure entro qualche settimana dall’interruzione della terapia, in caso di benzodiazepine a lunga durata d’azione.

Tossicità cronica: studi di tossicità cronica, condotti per periodi fino a 88 settimane con dosi elevate (nel cane 10-40 mg/kg/die, nella scimmia 5-40 mg/kg/die, nel ratto 320 mg/kg/die), non hanno evidenziato per il diazepam correlazioni con manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi e apparati, né alterazioni tossicologiche.

Tossicità riproduttiva: il diazepam si trova in classe D di rischio teratogeno (farmaci per i quali c’è un’evidenza di rischio fetale nell’uomo, ma i benefici dell’uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio).
La somministrazione di diazepam nell’ultimo periodo della gravidanza può provocare crisi di astinenza nel neonato 2-3 settimane dopo la nascita (Ashton, 1985). Dosi elevate somministrate prima o durante il parto, possono causare ipotermia, ipotonia, depressione respiratoria nel neonato. Poiché il diazepam compete con la bilirubina per il legame con le proteine plasmatiche, può provocare iperbilirubinemia nel neonato. In vivo, il diazepam è risultato teratogeno (provoca palatoschisi nel topo), e fetotossico (determina ritardi nella crescita ponderale nel coniglio). Nell’uomo è stato associato a labio e palatoschisi.

Cancerogenicità: il diazepam non risulta avere attività carcinogenica (IARC/WHO, 1996).

DL50: dopo somministrazione orale: 720 mg/kg (topo); 1240 mg/kg (ratto). Dopo somministrazione ev.: 1 mg/kg (topo); 32 mg/kg (ratto). Dopo somministrazione i.p.: 220 mg/kg (topo). Dopo somministrazione sc.: 800 mg/kg (topo).