Clozapina

Leponex e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Clozapina?

Acido valproico: può causare miocardite quando somministrato con clozapina perché nella fase iniziale della terapia antipsicotica si comporta come un inibitore del metabolismo della clozapina aumentandone i livelli plasmatici. L’acido valproico in alcuni pazienti può comportarsi come induttore del metabolisno della N-desmetilclozapina (de Leon, 2020). La co-somministrazione di clozapina e acido valproico, da evitare se possibile, richiede titolazione lenta della dose e il monitoraggio della concentrazione plasmatica (TDM, therapeutic drug monitoring) della clozapina (de Leon et al., 2020).

Alcol: in associazione a clozapina può verificarsi il potenziamento dell'effetto sedativo. I pazienti in terapia con clozapina devono evitare di consumare prodotti e bevande alcoliche.

Anticolinergici: potenziano l'azione anticolinergica della clozapina. In caso di co-somministrazione aumenta il rischio di ipomotilità intestinale (stipsi), secchezza della bocca, nausea, ritenzione urinaria, ipertensione oculare, aritmie. La co-somministrazione richede cautela.

Antipertensivi: la clozapina può potenziarne l'azione farmacologica aumentando il rischio di ipotensione. La co-somministrazione richede cautela.

Antistaminici: in associazione alla clozapina si può verificare un effetto additivo di depressione del sistema nervoso centrale. La co-somministrazione richiede cautela.

Benzodiazepine: possono aumentare il rischio di collasso circolatorio, fattore di rischio per depressione respiratoria e/o arresto cardiaco. Il rischio di collasso circolatorio è maggiore all'inizio della terapia di associazione o quando la clozapina viene aggiunta ad una terapia benzodiazepinica già in uso. Inoltre, le benzodiazepine possono indurre sedazione, disturbi della salivazione e polmonite: nei pazienti in terapia con clozapina dovrebbero essere sospese o somministrate con un dosaggio ridotto per diminuire il rischio di polmonite da aspirazione (de Leon et al., 2020).

Buspirone: farmaco ansiolitico che in associazione a clozapina può aumentare il rischio di iperglicemia e sanguinamento gastrointestinale. Poichè il buspirone non altera gli enzimi citocromiali coinvolti nel metabolismo della clozapina, l'interazione potrebbe dipendere dalla competizione per il legame alle proteine plasmatiche (entrambi i farmaci mostrano un elevato legame sieroproteico) (Good, 1997).

Caffeina: alte dosi di caffeina (gli studi clinici non forniscono quantità esatte) possono inibire il metabolismo della clozapina per inibizione dell’enzima CYP1A2 (la caffeina è un potente inibitore di questo enzima). In caso di co-somministrazione dimezzare la dose di antipsicotico (de Leon et al., 2020; Odom-White, de Leon, 1996).

Carbamazepina, fenitoina, rifampicina, oxcarbazepina, topiramato: possono aumentare il fabbisogno di clozapina per induzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo del farmaco. Evitare la co-somministrazione, in particolare con la carbamazepina perchè possiede un potenziale effetto di depressione del midollo osseo (Flanagan et al., 2020). In caso di co-somministrazione, la dose di clozapina dovrebbe essere corretta per un fattore, stimato, pari a 1,2-2,0 (de Leon et al., 2020). Non ci sono dati clinici relativi alla co-somministrazione di elevate dosi di oxcarbazepina (=/> 1200 mg/die) o topiramato (=/> 400 mg/die), ma questi farmaci potrebbero agire come induttori metabolici (de Leon et al., 2020). In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione di topiramato fino a 200 mg al giorno (dosaggio raccomandato come stabilizzatore dell’umore) non è risultato modificare la concentrazione plasmatica della clozapina (Migliardi et al., 2007).

Ciprofloxacina, norfloxacina: potrebbero aumentare la concentrazione plasmatica della clozapina per inibizione del suo metabolismo (CYP1A2, 3A4) con conseguente aumento della tossicità dell'antipsicotico (Brouwes et al., 2009). La co-somministrazione non è raccomandata.

Citalopram: la co-somministrazione di clozapina e citalopram (40 mg/die) è stata associata a comparsa di sedazione, stanchezza, enuresi, ipersalivazione, lieve confusione. L'interazione farmacologica non è stata osservata con dosi più basse di citalopram (20 mg/die). L'interazione tra i due farmaci ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di clozapina probabilmente per inibizione farmacometabolica degli enzimi CYP1A2 e 3A3/4 (Borba, Henderson, 2000).

Contraccetivi orali: possono inibire il metabolismo della clozapina (Bookholt, Bogers, 2014). In caso di co-somministrazione dimezzare la dose di clozapina (fattore di correzione della dose pari a 0,5).

Farmaci noradrenergici alfa agonisti: poiché la clozapina possiede attività antagonista alfa adrenergica, quando somministrata insieme a farmaci agonisti del recettore alfa, ne può ridurre o bloccare l'azione terapeutica.

Farmaci mielosoppressivi (carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi, analgesici pirazolonici, penicillamina, farmaci citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d'azione): possono favorire la comparsa di tossicità ematica quando somministrati con clozapina. L'associazione non è raccomandata.

Farmaci con elevato legame sieroproteico (ad esempio digossina, warfarin): la clozapina può indurre un aumento della loro concentrazione plasmatica per spiazzamento dal legame con le proteine del sangue. La co-somministrazione può richiedere un aggiustamento delle dosi del farmaco spiazzato.

Fluoxetina, paroxetina: poiché la fluoxetina e la paroxetina sono inibitori dell'enzima citocromiale CYP2D6, un enzima secondario nel metabolismo della clozapina, la probabilità di interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti dovrebbe essere limitata. E' riportato però un caso di un paziente che dopo terapia con clozapina e fluoxetina è deceduto per overdose di clozapina (edema polmonare, congestione vascolare viscerale, ileo paralitico, gastroenterite, eosinofilia). Le analisi hanno rilevato concentrazioni plasmatiche fatali per clozapina, concentrazioni elevate/tossiche per fluoxetina e la presenza anche di etanolo e caffeina (Ferslew et al., 1998).

Perazina: può aumentare la concentrazione plasmatica della clozapina per inibizione farmacometabolica dell'enzima CYP1A2.

Fluvoxamina: inibisce, se non tutti, la maggior parte degli enzimi coinvolti nell'eliminazione della clozapina. L'interazione farmacologica è pericolosa e pertanto la co-somministrazione dei due farmaci deve essere normalmente evitata (Flanagan et al., 2020).

Fumo: il fumo di tabacco è un induttore dose-dipendente dell'enzima citocromiale CYP1A2 per la presenza di idrocarburi aromatici. Anche il fumo di marijuana (infiorescenze essicate di Cannabis) contiene idrocarburi aromatici, in concentrazione più alta di quella del fumo di tabacco (Underner et al., 2014). L'induzione del CYP1A2 indotta dal fumo di tabacco dipende dal numero di sigarette fumate nell'arco della giornata - l'attività dell'enzima aumenta di 1,2 volte per 1-5 sigarette fumate, di 1,5 volte per 6-10 sigarette e di 1,7 volte per più di 10 sigarette - e cala rapidamente, entro 2-3 giorni, da quando si smette di fumare (Hiemke et al., 2018). Il CYP1A2 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo della clozapina: in media il fabbisogno di clozapina dei fumatori diminuisce del 50% se la stessa persona smette di fumare. Questo significa che se un non-fumatore con una buona risposta alla clozapina inizia a fumare regolarmente, la dose di clozapina non risulta più “sufficiente” nel giro di circa 2 giorni e viceversa, se un fumatore abituale smette di fumare, la dose assunta di clozapina può diventare troppo alta con il rischio di effetti aversi anche gravi (Rostami-Hodjegan et al., 2004; Faber, Fuhr, 2004). Considerando inoltre che la conversione di clozapina in N-desmetilclozapina, reazione catalizzata dal CYP1A2, è un processo saturabile a concentrazioni di clozapina elevate, cambiamenti nell'abitudine al fumo richiedono rapidi aggiustamenti della dose di farmaco (Couchman et al., 2010). Sull’influenza del fumo passivo sul dosaggio della clozapina ci sono solo segnalazioni sporadiche, ma questo aspetto non dovrebbe essere trascurato. Non sembra che la terapia di sostituzione della nicotina, il “vaping”, il tabacco da fiuto o da masticare possano influenzare la dose di clozapina (Flanagan et al., 2020).

Gemfibrozil: inibisce la clearance della N-desmetilclozapina perché blocca uno dei sistemi utilizzati per eliminare il metabolita nel tubulo renale (Barclay et al., 2019).

Inibitori del CYP3A4 (antimicotici azolici, cimetidina, eritromicina, inibitori delle proteasi): poiché l'enzima citocromiale CYP3A4 interviene nel metabolismo ossidativo della clozapina ma non ne rappresenta l'enzima principale, la sua inibizione non dovrebbe indurre un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. La co-somministrazione con nafazone, ad esempio, che è un potente inibitore del CYP3A4, è stata associata ad un aumento del 4% della concentrazione di clozapina e del 16% di quella del metabolita N-demetilclozapina (norclozapina) (Taylor et al., 1999). In associazione a cimetidina, invece, è stato osservato un aumento dei livelli di clozapina nel sangue con comparsa di tossicità vertigini, vomito, ipotensione, mielosoppressione. Nessuna interazione è stata osservata con ranitidina (Szymanski et al., 1991).

Litio: in associazione a clozapina aumenta il rischio di effetti avversi neurologici quali discinesia, sintomi extrapiramidali, encefalopatia e danno cerebrale (Blake et al., 1992).

Metformina: in pazienti in terapia con clozapina, la somministrazione di metformina per trattare l’aumento di peso indotto dall’antipicotico è stata associata a pancreatite (Mcfadden et al., 2016).

Modafinil, omeprazolo: sono induttori deboli dell’enzima CYP1A2.

Perfenazina (dosaggio elevato), flupentixolo: possono inibire il metabolismo della clozapina (Wagner, Kluge, 2019; Cooke, de Leon, 1999).

Prolattina: la clozapina aumenta in modo transitorio i livelli di prolattina sierica (Jann et al., 1993).

Sertralina: a dosaggio elevato può occasionalmente aumentare la concentrazione plasmatica di clozapina (de Leon et al., 2020; Pinninti, de Leon, 1997).