Clopidogrel

Plavix, Duoplavin e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Clopidogrel?

Acido acetilsalicilico (ASA): l’ASA non modifica l’azione antiaggregante piastrinica del clopidogrel mediata dall’adenosina difosfato (ADP); il clopidogrel invece potenzia l’effetto antiaggregante dell’ASA indotto dal collagene. L’aggiunta di ASA (500 mg due volte/die) non ha prolungato ulteriormente i tempi di sanguinamento osservati con clopidogrel. Tra i due farmaci comunque è possibile un aumento del rischio di sanguinamento per interazione farmacodinamica. L’associazione, valutata nei trial clinici per periodi non superiori a 12 mesi, deve essere monitorata attentamente.

Antiacidi: la co-somministrazione con clopidogrel non altera l’assorbimento gastrointestinale dell’antiaggregante piastrinico (McEwen et al., 1999).

Antipirina, digossina, teofillina: il clopidogrel non modifica il profilo farmacocinetico di queste molecole. Viceversa l’effetto antiaggregante piastrinico del clopidogrel non ha risentito dell’azione della teofillina e dell’antipirina (Caplain et al., 1999; Pierce et al., 1999).

Atenololo, nifedipina: nei pazienti con vasculopatia periferica in terapia con nifedipina o nifedipina più atenololo, l’aggiunta di clopidogrel non è stata associata a nessuna interazione farmacologica (Forbes et al., 1999).

Atorvastatina (substrato CYP3A4): può ridurre in modo significativo l’effetto antiaggregante del clopidogrel, probabilmente per inibizione competitiva dell’attivazione del farmaco. La somministrazione di clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/die per 28 giorni), in associazione ad atorvastatina (10-40 mg/die) in pazienti sottoposti a stent coronarico, ha evidenziato un effetto dell’atorvastatina sull’aggregazione piastrinica dose-dipendente: con atorvastatina 40 mg/die, l’effetto antiaggregante del clopidogrel è risultato nullo. L’interazione farmacologica non è stata riscontrata nei pazienti trattati con clopidogrel e pravastatina (40 mg/die) (Lau et al., 2003). In un altro studio, la somministrazione di una dose di carico maggiore di clopidogrel (600 mg) in pazienti candidati ad un intervento di stent coronarico, trattati con placebo o statine, non ha segnalato interazioni farmacologiche significative: l’azione antiaggregante piastrinica del clopidogrel non è stata influenzata da nessuna della statine valutate (atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, cerivastatina) (Muller et al., 2003).
Il clopidogrel, a sua volta, è stato associato a comparsa di rabdomiolisi quando somministrato a pazienti in terapia stabile con ciclosporina e statine (Burton et al., 2007; Uber et al., 2003). Sia il clopidogrel sia l’atorvastatina sono substrati dell’enzima citocromiale CYP3A4, mentre la ciclosporina ne è un moderato inibitore. E’ probabile che l’interazione farmacologica sia dovuta alla competizione fra clopidogrel e atorvastatina per il CYP3A4, la cui attività risulta parzialmente inibita dalla ciclosporina, con conseguente aumento della concentrazione ematica di atorvastatina e comparsa di rabdomiolisi.
In caso di pazienti che richiedono una terapia ipocolesterolemizzante con statine e clopidogrel, si consiglia di preferire statine con un potenziale di interazione farmacologica con clopidogrel minimo, come la pravastatina.

Cimetidina, estrogeni, fenobarbital: in associazione a clopidogrel non sono stati riscontrati effetti dovuti a interazione farmacocinetica o farmacodinamica.

Eparina: in associazione a clopidogrel non è stato osservato un aumento del tempo di sanguinamento (Caplain et al., 1999a). I due farmaci non intervengono sui rispettivi meccanismi d’azione, ma la combinazione può, per effetto farmacodinamico, incrementare il rischio di sanguinamento. L’associazione richiede cautela e un monitoraggio attento.

Eritromicina, troleandomicina (inibitori CYP3A4): riducono l’azione antiaggregante del clopidogrel per inibizione farmacometabolica del CYP3A4, mediatore della conversione del clopidogrel nel metabolita attivo (Lau et al., 2003).

Farmaci inibitori o induttori della glicoproteina P: la glicoproteina P è un sistema di trasporto presente in alcune cellule (fra cui le cellule che ricoprono i villi intestinali) la cui efficienza può influenzare l’assorbimento intestinale del clopidogrel. E’ stato infatti osservato che sostanze in grado di modificare l’attività della glicoproteina P o alterazioni del gene che codifica per questa glicoproteina influenzano l’assorbimneto intestinale del clopidogrel (Taubert et al., 2006). I farmaci che inibiscono la glicoproteina P comprendono: amiodarone, carvedilolo, chinidina, claritromicina, ciclosporina, eritromicina, itraconazolo, ketoconazole, ritonavir, tamossifene, verapamil. I farmaci che inducono la glicoproteina P comprendono: fenotiazine e rifampicina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9: poiché il metabolita acido del clopidogrel ha evidenziato in vitro attività inibitoria sull’enzima citocromiale CYP2C9, in vivo potrebbe verificarsi incremento dei livelli sierici dei farmaci metabolizzati da questo isoenzima per inibizione farmacometabolica. Nello studio CAPRIE, la co-somministrazione di clopidogrel con fenitoina e tolbutamide, substrati del CYP2C9, non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica.

Fluvoxamina: la co-somministrazione con clopidogrel non è raccomandata perché la fluvoxamina inibisce l’enzima citocromiale CYP2C19 che converte il clopidogrel nel metabolita farmacologicamente attivo. La co-somministrazione di clopidogrel e SSRI inibitori di CYP2C19 (fluvoxamina, fluoxetina) è stata associata ad una maggior incidenza di eventi ischemici in particolare nei pazienti con più di 65 anni (+22%) e ad una riduzione del rischio di sanguinamento maggiore (-24%) rispetto all’associazione clopidogrel e SSRI non inibitori di CYP2C19 (Bykov et al., 2017).

Ginkgo biloba: questa pianta esplica azione antipiastrinica per inibizione del fattore di attivazione delle piastrine. In associazione a clopidogrel non è stato osservato un aumento dell’attività antipiastrinica rispetto ai due farmaci presi singolarmente, nè un aumento del tempo di sanguinamento (Aruna, Naidu, 2007).

Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban): l’associazione con clopidogrel richiede cautela per il rischio di sanguinamento.

Inibitori della pompa protonica (omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo): possono ridurre l’efficacia antiaggregante del clopidogrel per inibizione farmacometabolica del CYP2C19 (ridotta conversione del clopidogrel nel metabolita attivo) (Juurlink et al., 2008). Fra gli inibitori di pompa protonica (IPP) l’omeprazolo è quello con attività inibitoria sul CYP2C19 maggiore e il pantoprazolo quello con attività inibitoria minore (Li et al., 2004). In volontari sani, la co-somministrazione di omeprazolo o pantoprazolo con clopidogrel ha determinato una riduzione dell’AUC del metabolita attivo del clopidogrel (dal 40% con omeprazolo al 14% con pantoprazolo; un aumento dell’aggregazione piastrinica massima indotta da adenosina (dal 5-8% con omeprazolo al 4% con pantoprazolo) e dell’indice di reattività piastrinica (PRI) misurato mediante VASP (dal 20-27% con omeprazolo al 4% con pantoprazolo) (il test citofluorimetrico VASP correla la reattività piastrinica al grado di fosforilazione della proteina piastrinica VASP; tanto più alta è la reattività piastrinica tanto minore è la concentrazione della forma fosforilata della proteina VASP) (Angiolillo et al., 2011). Nonostante gli effetti dell’interazione sui parametri di farmacocinetica e sui marker biochimici, la rilevanza clinica dell’interazione clopidogrel-IPP nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta è oggetto di dibattito (Tran et al., 2010). La somministrazione di dosi elevate di pantoprazolo non è risultata modificare gli effetti farmacodinamici del clopidogrel (Ferreiro et al., 2011). In uno studio caso-controllo, la somministrazione corretta degli inibitori di pompa in pazienti sottoposti a terapia antiaggregante con clopidogrel in seguito ad ictus non è risultata associata ad un aumento significativo di ictus ricorrente (OR aggiustato: 1,05, 95%CI 0,60-1,82) o morte (OR aggiustato: 1,84, 95%CI 0,88-3,89) (Juurlink et al., 2011). In una metanalisi che ha considerato studi clinici randomizzati, analisi post-hoc di studi clinici randomizzati e studi osservazionali, per un totale di 25 studi clinici e più di 150 mila pazienti, è emerso un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori combinati (MACE: morte più infarto miocardico più procedura di rivascolarizzazione ripetuta) e di infarto miocardico rispettivamente del 29% e del 31% nei pazienti trattati con clopidogrel più IPP. Gli inibitori di pompa non sono risultati influenzare la mortalità, mentre hanno ridotto del 50% il rischio di sanguinamento gastrointestinale (Siller-Matula et al., 2010). Sulla base dei dati di letteratura disponibili, l’Agenzia regolatoria europea per l’uso dei farmaci (EMEA), raccomanda di evitare la co-somministrazione di clopidogrel in associazione a omeprazolo e esomeprazolo; l’avvertenza non coinvolge gli altri IPP (Comunicato EMEA, 2010).

Iperico: l’iperico è un induttore degli enzimi citocromiali CYP2C19 e 3A4. In volontari sani, poco responsivi a clopidogrel, l’iperico è stato associato a riduzione dell’aggregazione piastrinica e ad aumento dell’attività del CYP3A4; in pazienti sottoposti a stent coronarico in terapia con clopidogrel (75 mg/die), la co-somministrazione di iperico ha determinato un incremento della riduzione della reattività piastrinica e dell’inibizione piastrinica rispetto al solo clopidogrel. L’iperico potrebbe quindi essere utilizzato per aumentare la risposta antiaggregante del clopidogrel nei pazienti con risposta terapeutica limitata al farmaco (Lau et al., 2011).

Naprossene: in associazione a clopidogrel è stato osservato un aumento della perdita di sangue occulto nelle feci.

Olio di pesce: la co-somministrazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico in pazienti in terapia con olio di pesce a dosi elevate per ridurre i trigliceridi dopo malattia coronarica non è stata associata ad aumento del rischio di sanguinamento (Watson et al., 2009).

Rifampicina (induttore del CYP3A4): aumenta l’azione antiaggregante piastrinica perché stimola l’attivazione metabolica del clopidogrel mediata dal CYP3A4 (Lau et al., 2003).

Rivaroxaban: in associazione a clopidogrel può verificarsi un aumento del rischio emorragico. L’associazione richiede cautela (Walenga, Adiguzel, 2010).

Trombolitici: l’associazione della terapia trombolitica con clopidogrel ed eparina è stata correlata ad un rischio emorragico sovrapponibile a quello osservato con la combinazione farmaci trombolitici più eparina più acido acetilsalicilico.

Warfarin: la co-somministrazione con clopidogrel non è raccomandata per l’elevato rischio emorragico.