Clopidogrel

Plavix, Duoplavin e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Clopidogrel?

La tollerabilità del clopidogrel è stata valutata in 42.000 pazienti in diversi trial clinici (CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT).

Nello studio CAPRIE, il profilo di tollerabilità del clopidogrel è risultato, complessivamente, sovrapponibile a quello dell’acido acetilsalicilico (ASA). Nel gruppo trattato con clopidogrel sono risultati lievemente inferiori gli effetti collaterali gastrointestinali (27,14% vs 29,82%), dermatologici (15,81% vs 13,08%) e quelli a carico del SNC (22,3% vs 23,8%). L’incidenza di episodi emorragici è risultata sovrapponibile (9,27% vs 9,28%). La sospensione della terapia per eventi avversi ha interessato l’11,94% dei pazienti trattati con clopidogrel (prevalenza effetti collaterali dermatologici) e l’11,92% di quelli in terapia con ASA (prevalenza effetti collaterali gastrointestinali).

Cardiovascolari: (sorveglianza post-marketing) vasculite, ipotensione.

Centrali: cefalea, vertigini, capogiri, parestesie; (sorveglianza post-marketing) confusione, allucinazioni.
Allucinazioni, soprattutto notturne, sono state riportate nella banca dati della Rete nazionale di farmacovigilanza in due pazienti con più di 70 anni in terapia con clopidogrel dopo circa 3 e 4 mesi dall’inizio del trattamento. In letteratura è riportato un caso di allucinazioni da clopidogrel in un pazienti di 58 anni, 48 ore dopo l’inizio della terapia con l’antiaggregante in vista di un intervento di angioplastica coronarica (Founztopoulous et al., 2007).

Dermatologici: rash, prurito, reazioni allergiche; (sorveglianza post-marketing) angioedema, dermatite bollosa, eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, rash eritematoso, orticaria, eczema, lichen planus.

Ematici: emorragia, piastrinopenia (< 100 x 109/L), riduzione della conta dei neutrofili (<1,2 x 109/L), leucopenia, epistassi; (raro) porpora trombotica trombocitopenica (Paradiso-Hardy et al., 2002); (sorveglianza post-marketing) trombocitopenia grave (= 30 x 109 /L), agranulocitosi, granulocitopenia, anemia aplastica/pancitopenia, sindrome emolitico uremica.
La porpora trombotica trombocitopenica è una microangiopatia caratterizzata da aggregazione piastrinica intravascolare, trombocitopenia, emolisi, febbre e manifestazioni ischemiche a carico soprattutto di reni e cervello. Dai dati di letteratura, l’incidenza di porpora trombotica trombocitopenica associata a clopidogrel è un quinto di quella osservata per ticlopidina (1 caso ogni 3000 pazienti).
Nello studio CAPRIE, l’incidenza di sanguinamenti non gastrointestinali è risultata maggiore con clopidogrel rispetto ad acido acetilsalicilico (ASA) (7,3% vs 6,5%). L’incidenza di sanguinamenti gravi è stata comunque sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (0,6% vs 0,4%). Nello studio CURE, l’incidenza di sanguinamenti maggiori o minori è risultata più elevata con clopidogrel più ASA rispetto a placebo più ASA (sanguinamenti maggiori, soprattutto gastrointestinali e al sito di accesso arterioso: 1,6% vs 1,0%; sanguinamenti minori: 5,1% vs 2,4%). L’incidenza di emorragie potenzialmente fatali (2,2% vs 1,8%) o fatali (0,2% vs 0,2%) non ha evidenziato differenze statisticamente significative fra i due gruppi di trattamento, con o senza clopidogrel.
L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata dipendente dalla dose di ASA somministrata sia nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA (2,6% per dosi < 100 mg, 3,5% per dosi di 100-200 mg e 4,9% per dosi > 200 mg) sia in quello trattato con placebo più ASA (2% per dosi > 100 mg, 2,3% per dosi di 100-200 mg e 4% per dosi > 200 mg). Il rischio di sanguinamento è inoltre diminuito con il procedere del trattamento (0-1 mesi, 9,6% vs 6,6% rispettivamente con clopidogrel e placebo; 1-3 mesi, 4,5% vs 2,3%; 3-6 mesi, 3,8% vs 1,6%; 6-9 mesi, 3,2% vs 1,5%; 9-12 mesi, 1,9% vs 1%).
Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento trombolitico con clopidogrel più ASA oppure con placebo più ASA per più di 5 giorni prima dell’intervento di bypass, l’incidenza di sanguinamento nella settimana successiva l’intervento è stata pari al 4,4% vs 5,3%; nei pazienti che non hanno interrotto la terapia trombolitica nei 5 giorni precedenti l’intervento, l’incidenza di sanguinamenti maggiori ha interessato il 9,6% dei pazienti (gruppo clopidogrel) vs 6,3% (gruppo placebo) (studio CURE).
Nello studio CLARITY, l’incidenza di emorragie è risultata maggiore nei pazienti trattati con clopidogrel più ASA (17,4%) rispetto al gruppo in terapia con placebo più ASA (12,9%), ma l’incidenza di sanguinamenti maggiori (1,3% vs 1,1%) di sanguinamenti fatali (0,8% vs 0,6%), di emorragie intracraniche (0,5% vs 0,7%) è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento.
Nello studio COMMIT, l’incidenza di emorragia cerebrale e non cerebrale è stata pari allo 0,6% vs 0,5% rispettivamente con clopidogrel più ASA e placebo più ASA.
Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati casi emorragici fatali (emorragia intracranica, gastrointestinale e retroperitoneale); gravi a carico del distretto cutaneo (porpora), muscoloscheletrico (emartrosi, ematoma), oftalmico (congiuntivale, oculare, retinico), respiratorio (epistassi, emottisi, emorragia polmonare); ematuria, emorragia di ferita chirurgica.
La sindrome emolitico uremica è una malattia rara (adulti, incidenza pari a 1/100.000) caratterizzata da anemia, piastrinopenia e insufficienza renale acuta. In letteratura sono riportati diversi casi di sindrome emolitico uremica associata a clopidogrel (Andersohn et al., 2004; Chinnakotia et al., 2000; Moy et al., 2000). Segnalazioni di tale sindrome sono state precedentemente associate a ticlopidina, di cui il clopidogrel è un analogo.

Epatici: alterazione dei test di funzionalità epatica; (sorveglianza post-marketing) insufficienza epatica acuta, epatite.

Gastrointestinali: diarrea, dolore addominale, dispepsia, costipazione, gastrite, ulcera, vomito, nausea, ulcera gastrica e ulcera duodenale; (sorveglianza post-marketing) alterazione del gusto, pancreatite, colite (inclusa colite ulcerativa, colite linfocitica), stomatite.
Nello studio CAPRIE, il clopidogrel (75 mg/die) ha evidenziato una tollerabilità gastrointestinale più favorevole rispetto all’acido acetilsalicilico (325 mg/die). L’incidenza di eventi gravi è sta lievemente inferiore con clopidogrel (2,98% vs 3,60%) (differenza non statisticamente significativa). Nello studio CAPRIE, comunque, un’intolleranza all’acido acetilsalicilico o un’anamnesi positiva per ulcera peptica costituivano fattori di esclusione dal trial. Inoltre la dose di ASA somministrata (325 mg/die) è stata maggiore di quella raccomandata attualmente in prevenzione cardiovascolare (100 mg/die).

Muscoloscheletrici: (sorveglianza post-marketing) artralgia, mialgia, artrite (risoltasi con la sospensione del clopidogrel) (Garg, Radvan, 2000), emartrosi del ginocchio (indotta da clopidogrel più acido acetilsalicilico) (Gille et al., 2003).
L’emartrosi (raccolta di sangue a livello articolare) del ginocchio è stata riportata dopo due settimane di terapia con clopidogrel, dose di carico di 300 mg e dose di mantenimento di 75 mg/die, in associazione ad aspirina, 100 mg/die. L’emartrosi si è risolta dopo 4 giorni dalla sospensione della terapia antiaggregante combinata.

Respiratori: (sorveglianza post-marketing) broncospasmo, polmonite interstiziale.

Sistemici: (sorveglianza post-marketing) febbre, reazioni anafilattoidi, malattia da siero.

Urologici: (sorveglianza post-marketing) glomerulonefrite.