Claritromicina

Klacid, Macladin, Veclam e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Claritromicina?

La claritromicina è sia substrato sia potente inibitore dell'isoenzima citocromiale CYP3A4. La sottofamiglia del CYP3A rappresenta circa il 30% di tutti gli isoenzimi del CYP₄₅₀ e contribuisce al metabolismo di circa il 50% dei farmaci utilizzati. L'isoenzima CYP3A4 è l'enzima maggiormente rappresentato a livello intestinale.

L'Adverse Drug Reaction Advisory Committee, nel periodo 1995-2004, ha ricevuto 193 segnalazioni di reazioni avverse imputabili alla claritromicina, 18 delle quali per interazioni farmacologiche in particolare con warfarin, statine e anticonvulsivanti (Australian Adverse Drug Reaction Bulletin, 2006).

Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, metisergide): la claritromicina ne aumenta i livelli plasmatici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). Aumento del rischio di ergotismo e di gravi episodi ischemici che in alcuni casi hanno avuto esito fatale. L'associazione farmacologica è controindicata.

Antiacidi (a base di sali di alluminio e magnesio): la co-somministrazione di claritromicina con anciacidi contenenti alluminio/magnesio non ha modificato la biodisponibilità della claritromicina.

Antiaritmici (amiodarone, chinidina, disopiramide): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4) con incremento della tossicità relativa.

Antidepressivi (amitriptilina, clomipramina, imipramina, sertralina, nefazodone, mirtazapina, fluoxetina): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). La somministrazione di claritromicina in pazienti trattati con fluoxetina è stata associata a comparsa di delirio e psicosi. Questi effetti potrebbero essere dovuti all'accumulo di fluoxetina per inibizione del suo metabolismo (l'antidepressivo è substrato del CYP3A4), ma anche alla stessa claritromicina che è stata correlata a psicosi acuta.

Antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, felbamato, tiagabina): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). Con carbamazepina è stata osservata anche una lieve diminuzione della clearance epatica. L'interazione carbamazepina-claritromicina è clinicamente significativa: in alcuni pazienti trattati con carbamazepina 600 mg/die, la somministrazione di claritromicina 400 mg/die è stata accompagnata da eccessiva sonnolenza, vertigini e atassia. L'analisi dei livelli sierici dell'antiepilettico aveva rilevato una concentrazione doppia rispetto al basale (alcuni pazienti mostravano concentrazioni di carbamazepina > 10 mg/L). La sospensione dell'antibiotico aveva poi riportato i livelli ematici dell'antiepilettico ai valori iniziali con la scomparsa degli effetti tossici entro 5 giorni.
L'interazione farmacologica claritromicina-carbamazepina è stata associata anche a iponatriemia, manifestatasi con letargia, vertigini e difficoltà a mantenere l'equilibrio (paziente trattato con carbamazepina 200 mg bid e claritromicina 500 mg bid; sintomi comparsi entro 4 giorni) (Kanbay et al., 2007).
L'associazione claritromicina-carbamazepina dovrebbe essere evitata; in caso di associazione ridurre la dose dell'antiepilettico del 25-50% e monitorarne periodicamente la concentrazione (Pai et al., 2000).

Antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Antineoplastici (doxorubicina, tamossifene, vinblastina, vincristina): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Antipsicotici (aloperidolo, clozapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone, sertindolo, pimozide): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). In uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione di una dose singola di pimozide in volontari sani trattati con claritromicina (concentrazione ematica allo steady state) ha determinato un aumento statisticamente significativo del picco plasmatico dell'antipsicotico (+39%), dell'emivita (+34%) e dell'AUC (+113%). L'analisi dell'ECG ha evidenziato un prolungamento dell'intervallo QTc, il cui valore massimo è stato osservato entro 20 ore dalla dose di pimozide (variazione QTc: 23,8+/-12,2 msec vs 16,8+/-6,1 msec rispettivamente nei pazienti pretrattati con claritromicina e placebo) (Desta et al., 1999). Poiché l'inibizione del metabolismo del pimozide, indotta dalla claritromicina, potrebbe aumentare il rischio di aritmie ventricolari, l'associazione farmacologica claritromicina-pimozide è controindicata.
Analoghe considerazioni valgono per l'associazione con sertindolo. Con quetiapina si consiglia di ridurne la dose quando somministrata con claritromicina.

Antistaminici H2 (ranitidina, cimetidina): non è stata osservata interazione fra ranitidina e claritromicina. La somministrazione di cimetidina ha prolungato l'assorbimento della claritromicina con una riduzione del picco plasmatico sia del macrolide (46%) che del metabolita attivo (43%). E' stato inoltre osservato un incremento significativo del tempo di picco plasmatico per il 14-idrossi-derivato e un aumento dell'emivita sia della claritromicina sia del metabolita (Amsden et al., 1998). Le variazioni riscontrate per il 14-idrossi-derivato potrebbero avere rilevanza clinica in caso di infezioni sostenute da patogeni verso cui l'efficacia antibatterica della claritromicina dipende dal suo metabolita come nel caso dell'Haemophilus influenzae.

Aprepitant: i macrolidi ne possono aumentare la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica.

Astemizolo: la co-somministrazione di astemizolo con macrolidi può indurre tossicità miocardica (gravi aritmie cardiache) simile a quella osservata con terfenadina.

Atazanavir: la co-somministrazione con claritromicina può comportare un incremento dei livelli plasmatici di entrambi i farmaci.

Benzodiazepine (alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam): in studi di interazione fra claritromicina e midazolam, il macrolide modifica il profilo farmacocinetico della benzodiazepina aumentandone in modo statisticamente significativo il picco plasmatico e l'AUC. Sul piano clinico, la claritromicina potrebbe aumentare il tempo necessario al paziente per smaltire gli effetti farmacologici del midazolam, in particolare questo potrebbe verificarsi nei pazienti anziani e nei pazienti con sensibilità elevata agli effetti antidepressivi. E' probabile che l'interazione osservata fra claritromicina e midazolam si verifichi anche per alprazolam, diazepam e triazolam.

Calcio-antagonisti (diltiazem, verapamil, nifedipina, felodipina, amlodipina): la claritromicina ne può aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). Inoltre sia il verapamil sia la claritromicina sono inibitori della glicoproteina P. La somministrazione di verapamil (120 mg bid) e di claritromicina (250 mg bid) è stata associata a ipotensione e bradicardia (Kaeser et al., 1998). L'associazione farmacologica claritromicina-verapamil richiede cautela.

Ciprofloxacina: la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Cisapride: la claritromicina ne aumenta i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4) con conseguente tossicità cardiaca (gravi aritmie ventricolari). Indipendentemente dall'ordine con cui i due farmaci sono somministrati, l'AUC e il picco plasmatico della cisapride triplicano. L'intervallo QTc aumenta del 75% quando la claritromicina è aggiunta alla cisapride e dell'83% nel caso inverso (prolungamento fino a 71 msec) (Van Haarst et al., 1998). La farmacocinetica della claritromicina non è modificata dalla co-somministrazione con cisapride. Per gli effetti sull'intervallo QTc, l'associazione farmacologica è controindicata.

Citalopram: in associazione con claritromicina è stata riportata sindrome serotoninergica per inibizione del metabolismo del SSRI (Health Canadian's Can Adv. Drug React. Newsl., 2000).

Colchicina: aumento del rischio di tossicità quando la colchicina è somministrata contemporaneamente a claritromicina.

Didanosina: la somministrazione di claritromicina (1 g bid) a pazienti in terapia con didanosina non ha evidenziato interazione farmacologica (Gillum et al., 1996).

Digossina: la claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica favorendo la comparsa di tossicità (debolezza, astenia, nausea, vomito). E' probabile che il meccanismo dell'interazione coinvolga la glicoproteina P. Quest'ultima pompa la digossina assorbita nel lume intestinale riducendone la biodisponibilità (che è pari a circa il 70%); la claritromicina, inibendo la glicoproteina P, aumenta l'assorbimento del glucoside. In un paziente anziano in terapia con digitale da diversi anni, la somministrazione di claritromicina per il trattamento di una bronchite ha determinato concentrazioni plasmatiche di digitale (3,89 ng/ml) superiori al range terapeuticto (0,8-2,0 ng/ml) (Laberge, Martineau, 1997). L'associazione farmacologica richiede il monitoraggio dei livelli sierici di glucoside.

Disulfiram: è stato riportato un caso di probabile interazione disulfiram-claritromicina con esito fatale per epatite fulminante e grave necrolisi epidermica tossica (malattia di Lyell). Poiché entrambi i farmaci inibiscono il CYP3A4, è probabile che si sia verificato un accumulo di metaboliti tossici del disulfiram, quali il disolfuro di carbonio che è stato riconosciuto come induttore di tossicità epatica (Masià et al., 2002).

Efavirenz: quando somministrato con claritromicina può aumentare il rischio di rash.

Eletriptan (agonista della 5-idrossitriptamina): la claritromicina ne può aumentare la concentrazione plasmatica con rischio di tossicità relativa. Evitare l'associazione farmacologica.

Eplerenone: la claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica. L'associazione non è raccomandata.

Gliburide: la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Guaranà: con claritromicina possono manifestarsi sintomi simili ad un eccessivo consumo di caffè quali nervosismo, ansia, nausea, vomito, tachicardia, convulsioni (inibizione farmacometabolica di CYP1A2). L'associazione non è raccomandata.

Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). In pazienti in terapia con ciclosporina e trattati con claritromicina sono stati osservati aumenti significativi sia della concentrazione di picco sia di valle, del tempo di picco e dell'AUC (duplicato) (Sketris et al., 1996). Nella maggior parte dei pazienti le variazioni del profilo farmacocinetico della ciclosporina non sono risultate associate a tossicità; in alcuni è stata riportata alterazione della funzionalità renale. E' probabile che l'interazione farmacologica coinvolga sia il metabolismo epatico sia quello intestinale dell'immunosoppressore. Nei pazienti trattati con entrambi i farmaci, monitorare eventuali segni o sintomi di tossicità soprattutto nei pazienti che sono trattati con dosi elevate di ciclosporina; potrebbe essere richiesta una riduzione del dosaggio della ciclosporina. L'associazione farmacologica claritromicina-sirolimus non è raccomandata.

Inibitori della 5-fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil): la claritromicina può aumentarne la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica. L'associazione farmacologica può richiedere la riduzione della dose del sildenafil.

Inibitori della proteasi (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir): la somministrazione di claritromicina (500 mg bid) e di ritonavir ogni 8 ore determina una marcata inibizione del metabolismo del macrolide. Il picco plasmatico della claritromicina aumenta del 31%, la concentrazione di valle del 182% e l'AUC del 77%. Poiché la claritromicina possiede un'ampia finestra terapeutica nei pazienti con funzionalità renale nella norma non è necessario un aggiustamento posologico quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. Nei pazienti invece con insufficienza renale, il dosaggio del ritonavir deve essere diminuito del 50% per valori di CLcr compresi fra 50 e 30 ml/min; diminuito del 75% per valori di CLcr < 30 ml/min. Nei pazienti in terapia con ritonavir, la dose massima giornaliera raccomandata di claritromicina è pari a 1 g/die.
La co-somministrazione di claritromicina (500 mg bid) e saquinavir (1200 mg tid) per una settimana ha determinato variazioni del profilo farmacocinetico di entrambe le molecole. Il saquinavir ha inibito il metabolismo della claritromicina (C_max: +33% e AUC: +45%) con conseguente minor disponibilità del suo metabolita attivo 14-idrossi-derivato (C_max: -34%; AUC: - 24%). La claritromicina, a sua volta, ha inibito il metabolismo del saquinavir aumentandone il picco plasmatico (+187%) e la disponibilità sistemica (AUC: +177%). L'associazione farmacologica richiede il monitoraggio attento dei pazienti per segni/sintomi di tossicità imputabili ad entrambi i farmaci.
In analogia con quanto osservato con ritonavir e saquinavir, anche la co-somministrazione claritromicina (500 mg bid) e indinavir (800 mg tid) è associata ad un effetto di inibizione farmacometabolica per entrambe le molecole, che non richiederebbe però un aggiustamento di dosaggio (AUC claritromicina: +53%; AUC indinavir: +29%).

Ivabradina: la claritromicina ne può aumentare la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica con conseguente rischio di tossicità cardiaca. Evitare l'associazione farmacologica.

Lansoprazolo: uno studio di interazione farmacologica ha evidenziato come il pretrattamento con lansoprazolo (60 mg/die per 5 giorni) diminuisca la biodisponibilità della claritromicina in modo significativo e come questa riduzione sia risultata statisticamente maggiore nei pazienti H. pylori-positivi rispetto a quelli privi di infezione (riduzione C_max: 40% vs 15%; riduzione AUC: 30% vs 10% rispettivamente H. pylori-positivi e negativi) (Ortiz et al., 2007).

Loratadina: la claritromicina modifica il profilo farmacocinetico della loratadina (picco plasmatico: +36%; AUC: +76%) e del suo metabolita attivo, la descarboetossi-loratadina (picco plasmatico: + 69%; AUC: +49%) in assenza di effetti di cardiotossicità. Nessuna variazione dell'elettrocardiogramma è stata riportata nei pazienti trattati con entrambi i farmaci e gli eventuali aumenti dell'intervallo QTc, inferiori comunque al 3%, rientravano nel range terapeutico (Carr et al., 1998). L'interazione fra claritromicina e loratadina non è considerata clinicamente rilevante.

Lidocaina: la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Maraviroc: la claritromicina ne può aumentare la concentrazione per inibizione farmacometabolica del CYP3A4. La dose di maraviroc non deve superare i 150 mg bid.

Metadone: la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Metilprednisolone: la claritromicina ne può aumentare i livelli plasmatici per inibizione farmacometabolica. L'associazione claritromicina più metilprednisolone più ceftriaxone è stata correlata a comparsa di allucinazione e attività onirica alterata (segnalazione sporadica).

Mizolastina: i macrolidi ne possono inibire il metabolismo. Evitare l'associazione farmacologica.

Omeprazolo: la co-somministrazione di omeprazolo e claritromicina (terapia di eradicazione dell'Helicobacter pylori) determina il raddoppio dell'esposizione sistemica dell'omeprazolo (l'AUC passa da 3,3 a 6,3 mg/L/h) e il prolungamento della sua emivita (+30%), l'aumento della concentrazione del macrolide nel tessuto gastrico e dell'AUC sia della claritromicina sia del 14-idrossi-derivato. L'omeprazolo non ha comunque modificato la biodisponibilità del macrolide (dose singola di 250 mg) e gli effetti dell'antiacido sulla secrezione gastrica sono rimasti invariati (Gustavsn et al., 1995).

Reboxetina: evitare l'uso concomitante con i macrolidi.

Repaglinide: i macrolidi possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante della repaglinide. In associazione con claritromicina può essere necessario un aggiustamento della dose della repaglinide.

Rifabutina: la co-somministrazione dei due farmaci, ai dosaggi usati in terapia, determina variazioni importanti nel profilo farmacocinetico di ciascuna molecola. La claritromicina, potente inibitore del CYP3A4, inibisce il metabolismo della rifabutina (rifabutina, C_max: +69% e AUC: +99%; 25-O-desacetil-rifabutina, C_max: +237%; AUC: +375%), mentre la rifabutina si comporta come induttore del metabolismo del macrolide (claritromicina, C_max: -41% e AUC: -44%; 14-idrossi-derivato, C_max: +69% e AUC: +57%). Questo comporta una riduzione della copertura antimicrobica da parte della claritromicina ed un aumento della tossicità indotta da rifabutina (uveite e neutropenia). L'associazione farmacologica inoltre risulta gravata da una minor tollerabilità gastrointestinale. La co-somministrazione claritromicina-rifabutina non è raccomandata; nel caso monitorare attentamente eventuali segni/sintomi di tossicità.

Statine substrato del CYP3A4 (lovastatina, simvastatina, atorvastatina): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). L'interazione farmacologica fra simvastatina e claritromicina potrebbe essere mediato anche dalla glicoproteina P, verso cui la claritromicina è un inibitore e la simvastatina un substrato. Raramente è stata riportata rabdomiolisi in seguito alla co-somministrazione di claritromicina con statine. Evitare l'associazione farmacologica.

Statine non substrato del CYP3A4 (rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina): la co-somministrazione di claritromicina e statine non metabolizzate dal CYP3A4 (rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina) è stata associata ad un aumento del rischio di ospedalizzazione per insufficienza renale acuta (+65%), iperkaliemia (+50%) e mortalità (+43%), rispetto alla somministrazione delle stesse statine con azitromicina. L’aumento assoluto comunque del rischio di eventi avversi è risultato inferiore all’1%. La differenza di effetto provocato dall’associazione di claritromicina e azitromicina con le statine non metabolizzate dal CYP3A4 può essere ricondotta al meccanismo inibitorio che esercita la claritromicina sui polipeptidi OATP1B1 e OATP1B3, trasportatori di membrana di anioni organici, presenti in numerosi tessuti, in particolare nel fegato. Questo meccanismo comporta un aumento di concentrazione plasmatica delle statine con conseguente tossicità. Per l’azitromicina, che non inibisce nè il CYP3A4 nè i polipeptidi trasportatori di membrana, tale effetto non si verifica. Nei pazienti in terapia con statine è  preferibile, quindi, l’utilizzo di azitromicina in alternativa alla claritromicina per il minor potenziale di interazione farmacologica (Li D.Q. et al., 2015).

Steroidi (cortisolo, desametasone, etinilestradiolo, progesterone, prednisone, testosterone): la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo CYP3A4 intestinale quando consumato in quantità ridotta (per quantità superiori al litro esplica un'azione inibente anche verso l'isoenzima epatico). La co-somministrazione con claritromicina (500 mg) sia prima che dopo ha determinato un lieve incremento del tempo di picco del macrolide senza modificare picco plasmatico o assorbimento (Ducharme et al., 1995).

Teofillina: la claritromicina ne induce un moderato aumento delle concentrazioni plasmatiche (+20%). Sebbene l'aumento dei valori di picco e dell'AUC siano contenuti e spesso rientrino nell'intervallo terapeutico, in alcuni pazienti si potrebbe manifestare tossicità da teofillina (la sensibilità alla teofillina presenta varibilità interindividuale).

Terfenadina: i macrolidi ne aumentano in modo significativo la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica con conseguente incremento del rischio di tossicità cardiaca. Sono state riportate gravi aritmie: fibrillazione atriale e ventricolare, allungamento dell'intervallo QTc, torsione di punta. L'associazione farmacologica è controindicata.

Tolterodina: la claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica per inibizione farmacometabolica. L'associazione non è raccomandata.

Tramadolo: la claritromicina ne potrebbe aumentare i livelli sierici per inibizione farmacometabolica (CYP3A4).

Warfarin: la somministrazione di claritromicina in pazienti che assumono warfarin potrebbe portare ad un aumento dell'indice INR con rischio di sanguinamento. L'associazione fra anticoagulanti cumarinici e macrolidi richiede cautela e il monitoraggio dell'INR.

Zafirlukast: la somministrazione di una dose singola di claritromicina (500 mg) a pazienti in terapia con zafirlukast (20 mg bid), inibitore del CYP3A4 e 2C9, non ha comportato variazioni significative del profilo farmacocinetico della claritromicina.

Zidovudina: la claritromicina può diminuire la concentrazione di zidovudina allo steady state. Poiché l'antibiotico interferisce con l'assorbimento dell'antivirale, si raccomanda di sfalsare le due somministrazioni. Questa interazione non è stata riscontrata quando la claritromicina è somministrata in forma granulare contemporaneamente alla zidovudina nei pazienti pediatrici.