Citalopram
Elopram, Seropram e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Citalopram?
Dopo somministrazione orale, il citalopram viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Il cibo non modifica la biodisponibilità del farmaco.
Biodisponibilità orale: 80% (effetto di primo passaggio epatico limitato).
Picco plasmatico: 120-150 nmoli/L (50 mg).
Tempo di picco plasmatico: 2-4 ore.
In caso di monosomministrazione giornaliera, lo steady state viene raggiunto in 7 giorni. La concentrazione plasmatica allo steady state è pari a 120-600 nmoli/L per dosi di 30-60 mg/die; per questo range di dosaggio esiste proporzionalità diretta fra dose somministrata e concentrazione plasmatica. Allo steady state, la variabilità interindividuale è molto alta (variazioni pari a 7 volte) mentre quella intraindividuale si aggira attorno al 15% rispetto ai valori medi di riferimento.
Poichè la concentrazione plasmatica risulta indipendente dall'effetto terapeutico (risposta al farmaco positiva per concentrazioni pari a 95 nmoli/L, risposta assente per concentrazioni superiori a 500 nmoli/L) e poichè per concentrazioni di 100 nmoli/L l'inibizione del reuptake della serotonina è completa ( in vitro), l'assenza di risposta teraputica per concentrazioni di 100 nmoli/L di citalopram indica un'eziologia della sindrome depressiva diversa da quella serotoninergica.
L'effetto antidepressivo massimo può comparire anche dopo 5-6 settimane di trattamento.
Legame sieroproteico: 80%. Il citalopram si lega in percentuale inferiore rispetto alla maggior parte dei farmaci psicotropi che raggiungono valori pari al 90-95%. Questo comporta un minor potenziale di interazione farmacologica per competizione/spiazzamento del sieroproteico.
Vd: 14-16 L/Kg (ampia distribuzione tissutale).
Dopo somministrazioni ripetute il farmaco tende ad accumularsi nell'organismo (emivita prolungata). Le concentrazioni di farmaco nel tessuto nervoso centrale sono più alte rispetto a quelle plasmatiche.
Il citalopram viene metabolizzato nel fegato tramite reazioni di demetilazione, deaminazione, ossidazione. I metaboliti più importanti sono il demetilcitalopram (DCT), con attività SSRI 4 volte inferiore rispetto a citalopram, il didemetilcitalopram (DDCT), il citalopram-N-ossido e un derivato deaminato dell'acido propionico. Anche il DDCT e l'N-ossido possiedono debole attività SSRI. La produzione di DCT dipende dagli isoenzimi citocromiali CYP3A4 e 2C19, la sintesi di DDCT dipende dall'isoenzima CYP2D6, che probabilmente entra, anche se in misura minore, nei processi metabolici che portano al DCT. Allo steady state, la concentrazione di DCT e DDCT sono molto più basse rispetto a quella del citalopram – rispettivamente del 50% e del 90% – e questo, sommato alla scarsa capacità di penetrazione della barriera ematoencefalica, rende la presenza dei due metaboliti nei tessuti cerebrali trascurabile.
Il citalopram influenza l'attività enzimatica del CYP3A4 (la co-somministrazione con carbamazepina e warfarin, entrambi substrati di questo isoenzima, non ha modificato la loro farmacocinetica). E' un debole inibitore del CYP2D6 (la co-somministrazione con imipramina, substrato del CYP2D6, non modifica la concentrazione plasmatica dell'imipramina, ma aumenta del 50% la concentrazione del suo metabolita, la desipramina).
Poiché il citalopram è substrato del CYP3A4 e 2C19, i farmaci che sono potenti inibitori di questi due isoenzimi possono modificare la concentrazione plasmatica e l'esposizione sistemica dell'antidepressivo. Il CYP2C19 presenta polimorfismo genico: i metabolizzatori lenti possono presentare concentrazioni più elevate dei farmaci che sono substrato del CYP2C19 (la frequenza di metabolizzatori deboli del tipo CYP2C9 è di circa il 2%).
Emivita: 35 ore (monosomministrazione giornaliera).
Il citalopram viene escreto sia con le urine che con le feci.
Nelle urine, nelle 24 ore, circa il 12% della dose somministrata corrisponde al farmaco immodificato, il 12% al metabolita principale, demetilcitalopram, l'1,5% al derivato aminico e il 4,3% al derivato acido coniugato. Complessivamente, il 20% della dose somministrata è eliminato per via renale; la restante parte è probabilmente escreta per via fecale (ricircolo enteroepatico) e tramite reazioni metaboliche alternative alla demetilazione e ossidazione.
Clearance renale: 0,4 L/min (volontari sani); 0,51 L/min (pazienti con depressione).
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani aumenta l'emivita e diminuisce la clearance renale, indicando una riduzione del metabolismo e/o della escrezione renale del citalopram. Aumentano, inoltre, il picco plasmatico (+13%) e l'AUC (+23%), percui si raccomanda di ridurre il dosaggio dell'antidepressivo (10-30 mg /die) nei pazienti con età > 69 anni. In questa classe di paziente tende ad aumentare anche la concentrazione plasmatica media rispetto ai pazienti più giovani e questo potrebbe essere in parte spiegato con una minore attività dell'enzima CYP2C19, coinvolto nel metabolismo del citalopram. L'attività dell'isoenzima citocromiale 2C19 sembrerebbe dipendere dall'età del paziente.
Pazienti nefropatici
Il profilo farmacocinetico del citalopram non subisce variazioni significative nei pazienti con insufficienza renale.
Pazienti epatopatici
Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance del citalopram tende a diminuire (0,26 L/min) e l'emivita ad aumentare (83 ore circa), mentre il picco plasmatico non subisce variazioni (Krag-Sorensen et al., 1981). In questa classe di pazienti è possibile sia richiesto un aggiustamento della dose di farmaco.
