Cisplatino

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Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Cisplatino?

Gli effetti collaterali più frequenti del cisplatino comprendono mielosoppressione (riduzione di globuli bianchi, piastrine e globuli rossi), tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea), disturbi all’orecchio (tinnito, perdita dell’udito), disturbi ai reni (iperuricemia, insufficienza renale, nefrotossicità) e febbre. Questi effetti collaterali sono in genere dose-correlati e cumulativi (aumentano con l’aumentare dei cicli di chemioterapia).

Apparato respiratorio: (comuni: 1-10%) dispnea, polmonite, insufficienza respiratoria; (frequenza non nota) embolia polmonare.

Cardiovascolari: (comuni: 1-10%) aritmia, bradicardia, tachicardia; (rari: 0,01-0,1%) infarto miocardico; (molto rari < 0,01%) arresto cardiaco; (frequenza non nota) sindrome uremica emolitica (microangiopatia trombotica), fenomeno di Raynaud.
Lo squilibrio elettrolitico indotto dal cisplatino (ridotto riassorbimento tubulare dei cationi per danno renale da cisplatino) può provocare alterazioni del ritmo cardiaco.

Centrali: (rari: 0,1-0,01%) convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile; (frequenza non nota) ictus emorragico, ictus ischemico, ageusia, arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia autonomica.
Nei pazienti trattati con dosi frequenti o elevate di cisplatino potrebbe verificarsi neuropatia periferica severa. La neurotossicità indotta dal cisplatino potrebbe essere dovuta ad effetti negativi sulle cellule di Schwann che formano lo strato di mielina che circonda i nervi. La perdita delle cellule di Schwann potrebbe spiegare l’effetto demielinizzante osservato nelle neuropatie da cisplatino, sebbene in altri studi questi risultati non siano confermati (Imai et al., 2017; Gilardini et al., 2012).
I sintomi clinici della neuropatia periferica comprendono: alterazione della sensibilità (parestesia), assenza di riflessi (areflessia), perdita della propriocezione (percezione della posizione del corpo e delle sue parti indipendenti dalla vista). La neuropatia periferica compare in genere dopo una terapia prolungata (diversi mesi), anche se in alcuni pazienti segli clinici di neuropatia sono comparsi dopo una singola dose di cisplatino. I sintomi compaiono dopo 3-8 settimane dall’ultima dose di cisplatino e possono progredire anche dopo la sospensione della terapia antitumorale.

Dermatologici: (molto comuni > 10%) alopecia; (frequenza non nota) rash.

Ematici: (molto comuni > 10%) trombocitopenia, leucopenia, anemia; (frequenza non nota) anemia emolitica positiva al test di Coombs.
Gli effetti del cisplatino sull’attività emopoietica del midollo osseo (produzione di globuli rossi, bianchi e piastrine) si manifestano in circa un quarto – un terzo dei pazienti trattati con il farmaco e raggiungono l’intensità massima (nadir) dopo 18-23 giorni dalla somministrazione. La maggior parte dei pazienti recupera la funzione midollare dopo circa 40 giorni. La leucopenia e la trombocitopenia sono più severe con dosi di cisplatino superiori a 50 mg/m2. L’anemia compare, approssimativamente, quando si manifestano leucopenia e trombocitopenia. La mielosoppressione può essere associata a febbre e aumenta il rischio di infezioni, con conseguenze che possono essere anche fatali. In caso di anemia emolitica, un’ulteriore somministrazione di cisplatino potrebbe provocare un peggioramento dell’emolisi. In alcuni pazienti, la somministrazione di polichemioterapia contenente cisplatino è stata associata a insorgenza di leucemia secondaria.

Endocrini: (molto comuni > 10%) alterazioni del ciclo mestruale e azospermia; (non comuni: 0,1-1%) ginecomastia dolorosa.

Epatici: (frequenza non nota) aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici, in particolare dell’enzima aspartato transaminasi (AST o SGOT), iperbilirubinemia.

Gastrointestinali: (molto comuni > 10%) nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito; (non comuni: 0,1-1%) stomatite, deposito metallico sulle gengive, stipsi.
Il cisplatino è un farmaco con un rischio emetizzante molto alto, poiché induce il vomito in oltre il 90% dei pazienti. Nausea e vomito compaiono nel giro di qualche ora (1-4) dalla somministrazione del farmaco e permangono per circa 24 ore. Possono essere presenti nonostante un adeguato protocollo antiemetico. Nei pazienti trattati con cisplatino, la sensazione di nausea, vomito e inappetenza possono permanere per più giorni (anche fino a 7 giorni) (Accord Healthcare, 2016).
Altro effetto collaterale che può comparire e che incide notevolmente sulla qualità di vita del paziente è la stomatite. Considerando diversi regimi di polichemioterapia, i protocolli che contengono cisplatino sono risultati associati alle forme più gravi di stomatite, la cui incidenza e severità aumenta con il numero di cicli di chemioterapia (Curra et al., 2018).

Locali: (comuni: 1-10%) flebite al sito di iniezione, stravaso; (frequenza non nota) necrosi tissutale.
Lo stavaso è considerato una complicanza della somministrazione endovenosa dei farmaci antitumorali e si verifica con un’incidenza compresa tra lo 0,1% e il 6,5%. Lo stravaso comporta dolore, eritema, edema al sito di iniezione fino a necrosi dei tessuti molli nei casi più gravi. A seconda del dosaggio, il cisplatino può essere vescicante (danno tissutale) o irritante (calore e infiammazione al sito d’inizione e lungo la vena, senza danno tissutale) e pertanto non deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare.

Metabolici: (molto comuni > 10%) iponatriemia, ipomagnesemia; (molto rari < 0,01%) aumento del ferro ematico; (frequenza non nota) disidratazione, iperuricemia, ipo/iperkaliemia, ipo/iperfosfatemia, ipocalcemia, tetania, acidosi metabolica, spasmi muscolari e/o alterazioni dell’elettrocardiogramma in seguito allo squilibrio degli elettroliti indotto dal cisplatino, ipercolesterolemia, aumento dell’amilasi ematica, sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico.
L’ipokaliemia (concentrazione plasmatica di potassio < 3,5 mEq/L) indotta da cisplatino è associata agli effetti tossici del cisplatino sul tubulo renale, che portano ad un aumento dell’escrezione di potassio con le urine. In condizioni fisiologiche normali, l’80% del potassio è escreto nell’ultrafiltrato e riassorbito per il 90% a livello del tubulo renale. Anche l’aumento dell’escrezione renale di magnesio causata dal cisplatino può contribuire all’eliminazione renale del potassio e l’effetto è reciproco (l’ipokaliemia favorisce l’ipomagnesemia) (Liamis et al., 2016). Spesso l’ipokaliemia è concomitante, oltre che all’ipomagnesemia, all’iponatriemia (ridotta concentrazione di sodio nel sangue). Le conseguenze più gravi dell’ipokaliemia comprendono alterazioni elettrocardiografiche, aritmie e morte improvvisa, soprattutto nei pazienti con preesistenti problemi di cuore. L’iperkaliemia (concentrazioni plasmatiche di potassio > 5,0 mEq/L) da cisplatino potrebbe essere dovuta all’insufficienza renale.
L’ipomagnesemia (concentrazione plasmatica di magnesio < 1,5 mg/dL) compare in circa il 90% dei pazienti che ricevono una dose cumulativa di farmaco > di 300 mg/m2. Il meccanismo dell’iponagnesemia da cisplatino non è stato completamente chiarito, ma è probabile dipenda da un danno del farmaco sul tubulo renale distale. L’ipomagnesemia si accompagna spesso a ridotti livelli di potassio e calcio. I sintomi più precoci di una carenza di magnesio sono di tipo neuromuscolare e neuropsichiatrico.

Oftalmici: (frequenza non nota) visione offuscata, cecità acquisita per i colori, cecità corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica (Langevin et al., 2019; Bakbak et al., 2014; Kwan et al., 2006; Katz et al., 2003).
Gli effetti avversi a carico dell’occhio associati alla chemioterapia con cisplatino tendono a scomparire dopo la conclusione del trattamento con l’antitumorale. La visione offuscata e l’alterata percezione dei colori si manifestano in genere con dosi elevate di farmaco o in caso di somministrazioni frequenti. Il paziente perde la capacità di distinguere i colori, soprattutto il blu e il giallo. Sulla base dei dati di letteratura, l’alterata percezione dei colori può persistere per diversi mesi dopo la fine della terapia (fino a 16 mesi) (Wilding et al., 1985) L’unico segno rilevabile all’esame del fundus oculi è una pigmentazione irregolare della retina nell’area della macula. L’efficacia della co-somministrazione di steroidi e/o mannitolo non è stata chiarita.

Renali: (molto comuni > 10%) iperuricemia; (comuni: 1-10%) ridotta funzionalità renale, insufficienza renale; (frequenza non nota) acidosi renale tubulare, sindrome di Fanconi (Hall et al., 2014).
La nefrotossicità è il principale fattore limitante la dose di cisplatino, è dose-dipendente e cumulativa, diventa cioè più grave dopo dosi ripetute di farmaco. Effetti collaterali, classificati di grado I-II, a carico dei reni si manifestano in più del 30% dei pazienti (Galluzzi et al., 2013).
Il meccanismo con cui il cisplatino provoca tossicità renale non è completamente chiarito. Il rene presenta un’affinità per il cisplatino più elevata di quella degli altri organi. All’esame microscopico si osservano lesioni tubulo interstiziali, caratterizzate soprattutto da necrosi tubulare, mentre il tessuto glomerulare risulta preservato. Il danno indotto dal cisplatino è a carico sia del tubulo prossimale che del tubulo distale. L’alterazione del riassorbimento del sodio nel tubulo prossimale porta ad un maggior volume di fluido nell’ansa di Henle discendente. Il riassorbimento del fluido nel tubulo distale non risulta sufficiente e così si ha un aumento dell’escrezione di acqua e sodio, L’aumento del sodio nel tubulo distale provoca una riduzione del flusso di sangue nel rene e il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) diminuisce a causa dell’aumentata resistenza vascolare. La riduzione del GFR a sua volta determina una diminuzione del riassorbimento di sodio e acqua.
La tossicità renale è rilevabile dalle alterazioni nei valori della creatinina sierica, azotemia (BUN), acido urico sierico, clearance della creatinina e concentrazioni plasmatiche di magnesio, sodio, potassio e calcio. L’iperuricemia compare approssimativamente con la stessa frequenza dell’aumento dell’azotemia e della creatininemia. E’ più pronunciata a dosi di cisplatino superiori a 50 mg/m2 e raggiunge il valore massimo dopo 3-5 giorni dalla somministrazione del farmaco. L’aumento dei livelli circolanti di potassio, fosfato, acido urico, calcio e la ridotta minzione sono sintomi comuni anche all’insorgenza della sindrome da lisi tumorale (questa sindrome è causata dal rapido rilascio nel sangue di prodotti intracellulari conseguente ad una massiva lisi di cellule tumorali).

Sistemici: (molto comuni > 10%) astenia; (comuni: 1-10%) sepsi; (non comuni: 0,1-1%) reazioni di ipersensibilità; (rari: 0,01-0,1%) leucemia; (frequenza non nota) complicanze infettive, sindrome da lisi tumorale.
L’ipersensibilità al cisplatino è, nella maggior parte dei casi, classificabile come “ipersensibilità di tipo I” o IgE mediata. Gli anticorpi della classe delle IgE, attivati, inducono la degranulazione di particolari cellule del sistema immunitario, mast cellule e basofili, che rilasciano istamina, leucotrieni e prostaglandine. I sintomi dell’ipersensibilità IgE-mediata comprendono: prurito, rash cutaneo, orticaria, tosse, difficoltà respiratoria (dispnea), broncospasmo, nausea e vomito, dolore (toracico e/o addominale) fino ad angioedema, ipotensione/ipertensione, disfunzioni cardiache e shock anafilattico. Tali manifestazioni cliniche compaiono in genere entro poche ore dalla somministrazione del farmaco.

Udito: tinnito, perdita dell’udito; (frequenza non nota) ototossicità.
Il cisplatino è un farmaco ototossico: gli effetti sull’udito possono essere gravi e sono cumulativi. Si manifestano nel 10-30% dei pazienti (Galluzzi et al., 2013). L’ototossicità si manifesta con tinnito e perdita della funzione uditiva (unilaterale o bilaterale), soprattutto tra i 4000 e gli 8000 Hz. L’ototossicità diventa più grave con dosi ripetute di farmaco e correla con il picco plasmatico del cisplatino. Sono più sensibili agli effetti ototossici del cisplatino i bambini e i pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a radioterapia alla testa. Nei bambini l’incidenza dell’ototossicità da cisplatino è maggiore che negli adulti (40-80%) e le conseguenze possono essere più gravi. Studi di farmacogenetica hanno supposto che alcune varianti dei geni codificanti per gli enzimi tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) e catecolo O-metiltransferasi (COMT) possano essere fortemente associate con il rischio di ototossicità da cisplatino, ma questo dato non è stato confermato in altri studi (Thiesen et al., 2017; Pussegoda et al., 2013; Yang et al., 2013).