Ciprofloxacina

Ciproxin, Cilodex e altri

Farmacologia - Come agisce Ciprofloxacina?

La ciprofloxacina è un antibiotico fluorochinolonico; strutturalmente è correlato all’acido nalidissico dal quale si differenzia per le sostituzioni in posizione N1 e C7 del nucleo chinolinico.

La ciprofloxacina agisce tramite un’azione diretta sulla cellula batterica e un’azione indiretta in grado di ostacolare la virulenza batterica. La prima è data dall’inibizione della DNA girasi (topoisomerasi II) con conseguente blocco della spiralizzazione e riparazione del DNA batterico. La seconda è dovuta ad alterazioni dei sistemi di regolazione che controllano morfologia e adesività cellulare, produzione di enzimi extracellulari e conservazione delle unità plasmidiche.

L’azione indiretta dell’antibiotico sulla cellula batterica si manifesta, in vitro, a concentrazioni inferiori di quella minima inibente (CMI) (Sosntein, Burnham, 1993).

La ciprofloxacina mostra selettività d’azione verso la topoisomerasi II: è attiva sull’enzima umano a concentrazioni 100 volte maggiori di quelle richieste per l’inibizione della crescita batterica. In vitro, a concentrazioni elevate, sembra in grado di inibire anche la topoisomerasi II mitocondriale (Lawrence et al., 1993).

Possiede un ampio spettro d’azione che comprende Gram-negativi, Gram-positivi e batteri anaerobi.

La ciprofloxacina sembra essere 4 volte più attiva degli analoghi fluorurati (norfloxacina, ofloxacina, enoxacina) (Tanimura et al., 1986). A differenza della norfloxacina, risulta più attiva verso clamidia, micoplasmi e alcune specie di micobatteri (Furet, Pechere, 1991).

Gram-negativi: molto attiva (CMI90 minore o uguale a 1 mg/ml) contro E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus spp., Morganella morganii, Serratia spp., Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. _Attiva (CMI90: 4 mg/ml) verso: Providencia spp., Pseudomonas spp. (Terp, Rybay, 1987).

Gram-positivi: attiva (CMI90 minore di 2 mg/ml) verso Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, streptococchi (ad esclusione di quelli pennicillino-resistenti), cocchi resistenti a cotrimossazolo, ampicillina, mezlocillina, gentamicina, ceftazidima (Klietmann et al., 1987).

Attiva contro Salmonella spp., Shigella spp. (CMI90: 0,020 mg/ml); Campylobacter spp. (CMI90: 0,5 mg/ml); meno attiva verso batteri anaerobi (Clostridium spp. CMI90: 1 mg/ml; Clostridium difficile CMI90: 16 mg/ml; Bacteroides spp. CMI90: 16 mg/ml; Bacteroides fragilis CMI90: 8 mg/ml).

CMI90 di 4 mg/ml inibiscono il 99% dei ceppi di Gram-positivi, il 98,5% di quelli Gram-negativi, l’85% degli anaerobi (Klietmann et al., 1987).

L’antibiotico sembra attivo anche verso infezioni sostenute da M. tubercolosis e M. avium intracellulari (Kehana, Spino, 1991).

È efficace in caso di otite esterna necrotizzante (scomparsa dei sintomi nel 90% dei pazienti); di gonorrea uretrale o rettale, anche in presenza di ceppi di N. gonorrhoeae pennicillinoproduttori.

La ciprofloxacina sembra in grado di eradicare lo stato di portatore di Neisseria meningitidis, anche in non-responder alla rifampicina (97% dei pazienti).

Infezioni del tratto urogenitale
La ciprofloxacina è efficace quanto il cotrimossazolo nel determinare eradicazione batterica; è più efficace del trimetoprim (follow up di 5-10 giorni: 94 vs 75%; follow up di 4 settimane: 75 vs 44%) (Newsom et al., 1986).

Nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie non complicate, la ciprofloxacina determina eradicazione batterica nell’80% dei pazienti trattati. In caso di infezioni complicate (P. aeruginosa) l’antibiotico provoca risposta clinica completa nell’85-95% dei pazienti (Fass, 1987); la risposta risulta maggiore in pazienti con meno di 65 anni rispetto a quelli con età superiore (98 vs 88%).

Nel trattamento della cistite, ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina, risultano efficaci: solo il 5% dei microrganismi responsabili dell’infezione presenta resistenza nei loro confronti (Winstanley et al., 1997). Per mantenere basso il tasso di resistenza, l’uso di questi antibiotici dovrebbe essere limitato solo a quei casi in cui l’infezione urinaria è complicata o è sostenuta da patogeni non sensibili ad altri agenti antimicrobici (DTB, 1998).

La ciprofloxacina risulta efficace anche in pazienti non responsivi a cotrimossazolo; in caso di prostatite acuta e cronica (risposta completa: 100% dei pazienti).

Profilassi pre-chirurgica
L’incidenza di infezioni post-operative risulta simile con ciprofloxacina e con cefotassima (6 vs 8%); risulta minore con ciprofloxacina dopo 3 settimane di follow up (8 vs 16%) (Cox, 1989).

Somministrata in profilassi a pazienti sottoposti a chirurgia urogenitale, riduce l’incidenza di infezioni post-operative (del 40% trattati vs 11% placebo): la somministrazione a breve termine risulta efficace in assenza di uno stato infettivo pre-chirurgico (infezioni riscontrate nel 3,4% dei pazienti trattati vs 19,4% dei pazienti non trattati) mentre la somministrazione a lungo termine risulta efficace in presenza di infezione batterica pre-chirurgica (infezioni riscontrate nell’8,8% dei pazienti trattati vs 86,6% dei pazienti non trattati) (Grabe et al., 1987).

Infezioni delle vie respiratorie
La ciprofloxacina possiede attività terapeutica simile a ceftriaxone, cefamandolo, ceftazidina e amoxicillina.

In caso di patologia polmonare cronica, nel trattamento delle esacerbazioni la ciprofloxacina mostra attività terapeutica analoga a trimossazolo (92,6 vs 97,4%), ma provoca un minor grado di resistenza batterica (1,8 vs 25%) (Grossaman et al., 1994).

La ciprofloxacina è efficace nell’indurre remissione completa dei sintomi in caso di infezioni dell’apparato respiratorio inferiore (85% dei pazienti; eradicazione batterica 66-93%); in caso di fibrosi cistica causata da P. aeruginosa (80% dei pazienti); di broncopneumopatie croniche resistenti ad altri farmaci. I fluorochinoloni costituiscono gli antibiotici di prima linea nel trattamento di esacerbazioni di bronchiectasie (durata minima della terapia: 7-10 giorni) (Doctor, 2002).

Nel trattamento delle infezioni dell’apparato respiratorio con ciprofloxacina si sono verificati episodi di recidive (Thys et al., 1991).

Infezioni oculari
La ciprofloxacina è più efficace di ofloxacina verso P. aeruginosa, meno verso C. trachomatis (Drug Ther. Bull., 1994).
Mostra efficacia simile a tobramicina e cloramfenicolo in caso di congiuntivite batterica; simile a cefazolina/gentamicina, a tobramicina in caso di cheratite (Drug Ther. Bull., 1994).

Infezione della cute e dei tessuti molli
La ciprofloxacina risulta possedere poca efficacia terapeutica verso le infezioni della cute e dei tessuti molli; l’impiego del farmaco in caso di infezioni da Staphilococcus aureus multiresistente è accompagnato da un’elevata incidenza di resistenza batterica (14-90% dei pazienti trattati) (Shalit et al., 1989).

Nel trattamento delle piaghe da decubito la ciprofloxacina determina risposta clinica ed eradicazione batterica (88 vs 69% delle zone cutanee interessate) più elevate rispetto alla cefotassima.

Antrace
Nella profilassi post-esposizione dell’antrace, la ciprofloxacina mostra un’efficacia simile a quella della doxiciclina.
In uno studio, un gruppo di scimmie (n=60), dopo essere state esposte a spore di Bacillus anthracis per via inalatoria, sono state randomizzate a ricevere un antibiotico (ciprofloxacina, doxiciclina o penicillina G), un placebo (soluzione salina), o 2 dosi di vaccino per l’antrace; a seguito del trattamento, le scimmie che sono morte per aver contratto l’infezione sono state: nessuna nel gruppo (n=9) trattato con doxiciclina e vaccino, 1 nel gruppo (n=9) ciprofloxacina, 1 nel gruppo (n=10) doxiciclina, 3 nel gruppo (n=10) penicillina G procaina, 8 nel gruppo (n=10) ricevente il solo vaccino, 9 nel gruppo (n=10) placebo (Friedlander et al., 1993).

Diarrea
La ciprofloxacina è efficace nel trattamento di manifestazioni acute di diarrea provocate da E. coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas (90% dei pazienti); recidive si sono riscontrate in caso di infezioni da Campylobacter e Salmonella (20-25%) (Nethwani, Wood, 1992).

Nei paesi sviluppati, i chinolonici sono i farmaci più utilizzati nel trattamento della diarrea acuta grave; in caso di gastroenteriti di origine indeterminata, diversi studi hanno dimostrato la loro efficacia (norfloxacina e ciprofloxacina le molecole più testate) nel ridurre la durata dei sintomi associati alla patologia di 24-36 ore (ISF, 2000).

In caso di diarrea del viaggiatore, l’uso di un fluorochinolone, come la ciprofloxacina, per 1-3 giorni, andrebbe limitato a quei casi in cui la diarrea è moderata o grave, persistente (da più di 3 giorni) e associata a sangue nelle feci o a febbre (Dupont, 2006).

Febbre tifoidea
La ciprofloxacina determina risposta clinica completa in pazienti affetti da febbre tifoidea (100%); non provoca comparsa di recidive e di portatori cronici; è attiva nell’eradicare lo stato di portatore in portatori cronici del bacillo del tifo (Nethwani, Wood, 1992).

Osteomielite
La ciprofloxacina è efficace nel trattamento della osteomielite sia indotta da Gram-negativi (80% dei pazienti) che positivi (75-90% dei pazienti), ad eccezione dello S. aureus (Dellamonica et al., 1989).

Attività antitumorale
Grazie al meccanismo della sua azione battericida, ossia all’inibizione della topoisomerasi 2, enzima responsabile delle alterazioni nella struttura tridimensionale del DNA durante replicazione, trascrizione e condensazione della cromatina, la ciprofloxacina può indurre arresto del ciclo cellulare e apoptosi delle cellule tumorali. La sua efficacia è stata confermata in diversi studi in vitro effettuati su linee cellulari tumorali ed è particolarmente elevata contro il cancro polmonare non a piccole cellule grazie all’accumulo di ciprofloxacina nel polmone dopo somministrazione endovenosa (Kloskowski et al., 2010).

Resistenza
La resistenza alla ciprofloxacina è probabilmente legata a fenomeni di mutazione della topoisomerasi II o a una variazione della permeabilità della membrana cellulare (Hooper, Wolfson, 1991).

Si può verificare resistenza crociata fra chinoloni.

La maggior parte dei batteri anaerobi è resistente alla ciprofloxacina (Terp, Rybak, 1987).
Sono inoltre resistenti: Chlamidia trachomatis; P. cepacia, P. maltophila; alcuni ceppi di N. gonorrhoeae, di P. aeruginosa e S. aureus (soprattutto meticillino-resistente).
La resistenza a P. aeruginosa e S. aureus sembra essere ridotta, in vitro, da farmaci in grado di aumentare la permeabilità cellulare (sodio deossicolato, tobramicina, amiloride, sulfadiazine e acido p-aminobenzoico) (Michael et al., 1993).

La resistenza ai chinolonici da parte di Campylobacter spp. si è diffusa già a partire dai primi anni ’80; più recentemente sono stati isolati, in corso di batteriemie, ceppi di Salmonella che presentano una diminuita sensibilità agli effetti dei chinoloni (ISF, 2000).