Ciclofosfamide

Endoxan

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Ciclofosfamide?

ACE-inibitori: in associazione alla ciclofosfamide si può avere un aumento della tossicità ematica e/o dell’immunosoppressione (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Alcool: è stato associato ad un aumento della nausea e vomito indotti da ciclofosfamide (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Allopurinolo: aumenta la mielosoppressione indotta della ciclofosfamide (Labianca, Cascinu, 2013; Aschenbrenner, Venable, 2009).

Amiodarone: in associazione a ciclofosfamide aumenta il rischio di tossicità polmonare (Bhagat et al., 2001). La tossicità polmonare da ciclofosfamide è un evento raro e spesso di difficile diagnosi per la presenza di fattori confondenti. La forma più comune di tossicità polmonare da ciclofosfamide è rappresentata dal danno diffuso agli alveoli. La co-somministrazione con amiodarone (che a sua volta può causare fibrosi polmonare) è risultata accelerare la tossicità polmonare da ciclofosfamide (Gupta, Mahipal, 2007). Evitare quando possibile l’associazione terapeutica; la somministrazione dei due farmaci richiede un attento monitoraggio del paziente (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019b).

Amfotericina B: in associazione a ciclofosfamide potrebbe aumentare il rischio di effetti tossici a carico del rene (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Antibiotici chinolonici: l’eventuale sviluppo di mucosite da chemioterapia può alterare l’assorbimento degli antibiotici chinolonici (Johnson et al., 1990).

Antracicline: in associazione a ciclofosfamide è probabile un aumento della tossicità cardiaca per effetto additivo: la co-somministrazione di ciclofosfamide è considerata un fattore di rischio per la cardiotossicità da antracicline. La combinazione ciclofosfamide più antraciclina è associata ad un aumento dell’enzima GPBB, marcatore di danno cardiaco. L’enzima GPBB, glicogeno fosforilasi isoenzima BB, è un enzima cardio-specifico che catalizza la conversione di glicogeno in glucosio (funzione glicogenolitica) per aumentare la disponibilità di glucosio per il muscolo cardiaco. Rilasciato in circolo dopo 2-4 ore dopo un danno al cuore, il GPBB può essere un indicatore precoce di sindrome coronarica acuta e un fattore predittivo indipendente di mortalità (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018d). Eventi cardiaci avversi sono stati osservati sia nei bambini che negli adulti (Simbre et al., 2005; Pai, Nahata, 2000). Segni di cardiotossicità possono essere presenti anche in pazienti asintomatici: in donne con il tumore al seno trattate con antracicline e ciclofosfamide è stato osservato un aumento del prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma e della concentrazione di troponina, indicatore diretto di danno cardiaco (Veronese et al., 2018). La doxorubicina pegilata si è dimostrata una formulazione associata a minor cardiotossicità (Trudeau et al., 2009).

Aprepitant: è risultato modificare l’esposizione sistemica (AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo) alla ciclofosfamide ma non quella al metabolita attivo, 4-idrossi-ciclofosfamide. Sulla base dei dati disponibili, è poco probabile che la co-somministrazione di aprepitant possa influenzare l’efficacia terapeutica della ciclofosfamide (Walko et al., 2012; de Jonge et al., 2005b). In pazienti trattati con ciclofosfamide ad alto dosaggio come terapia di condizionamento per trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la somministrazione dell’antiemetico aprepitant non è stata associata ad interazione farmacologica con la ciclofosfamide o il suo metabolita attivo (Bubalo et al., 2012).

Azatioprina: la somministrazione di ciclofosfamide in pazienti precedentemente trattati con azatioprina è stata associata a danno epatico (necrosi). L’epatotossicità è stata attribuita all’interazione tra i due farmaci (Shaunak et al., 1988).

Barbiturici, clozapina: possono aumentare il rischio di agranulocitosi da ciclofosfamide (Wakelin et al., 2015).

Benzodiazepine: in vivo sono state associate ad un aumento della tossicità acuta della ciclofosfamide, probabilmente per induzione farmacometabolica del citocromo P450 epatico. L’interazione farmacologica non ha influenzato l’attività antitumorale (Sasaki et al., 1983).

Bupropione: la co-somministrazione bupropione-ciclofosfamide potrebbe ritardare l’attivazione in vivo della ciclofosfamide (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016). Il bupropione è un antidepressivo atipico metabolizzato dall’enzima citocromiale CYP2B6, lo stesso che interviene nella conversione della ciclofosfamide nel metabolita attivo 4-idrossi-ciclofosfamide (Kirchheiner et al., 2003). Il CYP2B6 è un enzima citocromiale che presenta polimorfismo genetico per cui esiste in più varianti con attività enzimatica differente.

Busulfan: somministrato insieme alla ciclofosfamide può ridurne l’eliminazione (clearance) con conseguente aumento dell’emivita della ciclofosfamide e dei livelli plasmatici del metabolita attivo (4-idrossi-ciclofosfamide). Da un punto di vista clinico sono stati osservati un aumento dell’incidenza della malattia veno-occlusiva del fegato e di mucosite orale quando la ciclofosfamide è somministrata entro 24 ore dalla somministrazione di busulfan. E’ possibile anche una riduzione dell’azione chemioterapica della ciclofosfamide. I due farmaci devono essere somministrati ad una distanza di tempo non inferiore alle 24 ore (Adverse Drug Interaction: A Handbook for Prescribers, 2010).

Carbamazepina: induce il metabolismo della ciclofosfamide con effetti che possono essere clinicamente rilevanti. La co-somministrazione di carbamazepina in una paziente con tumore al seno metastatico in terapia con ciclofosfamide/tiotepa/carboplatino ha determinato una riduzione dell’esposizione sistemica alla ciclofosfamide del 40% ed un aumento di quella del metabolita attivo del 58% (Ekhart et al., 2009).

Ciclosporina: in associazione a ciclofosfamide è stata osservata una riduzione dei livelli sierici di ciclosporina che potrebbe esporre i pazienti ad un rischio più alto di reazioni di rigetto (Nagamura et al., 2003).

Cimetidina: in vivo la cimetidina è risultata aumentare l’esposizione ai metaboliti alchilanti derivati dalla ciclofosfamide quando somministrata prima dell’antitumorale. Questo si è tradotto in un aumento dell’attività antitumorale della ciclofosfamide (aumento della sopravvivenza degli animali di laboratorio) e probabilmente della sua tossicità sistemica, ma non della sua letalità (Dorr et al., 1986; Dorr, Alberts, 1982). Questo effetto non è stato osservato con la ranitidina (Dorr et al., 1986).

Ciprofloxacina: in pazienti con linfoma non Hodgkin, la somministrazione di ciprofloxacina prima della ciclofosfamide è stata associata ad una minor efficacia terapeutica dell’antitumorale. I dati di farmacocinetica hanno evidenziato, nei pazienti trattati anche con il fluorochinolone, valori di clearance e del volume di distribuzione della ciclofosfamide significativamente più bassi (p < 0,01), una minor esposizione sistemica al metabolita attivo della ciclofosfamide e un minor rapporto tra metabolita attivo/ciclofosfamide in termini di esposizione sistemica (Afsharian et al. 2005).

Citarabina (citosina arabinoside): in associazione a ciclofosfamide aumenta il rischio di tossicità cardiaca (effetto additivo) perché entrambi i farmaci sono cardiotossici (Pai, Nahata, 2000). E’ stata riportata tossicità cardiaca fatale in pazienti trattati con ciclofosfamide, citarabina e radioterapia (Trigg et al., 1987). In un paziente con linfoma a cellule B, sottoposto a chemioterapia ad alto-dosaggio seguita da trapianto autologo di cellule staminali, la somministrazione di ciclofosfamide è stata associata a insufficienza cardiaca progressiva con esito fatale. Pochè il paziente era stato trattato anche con citarabina e la dose di ciclofosfamide (1,5 mg/m2/die per due giorni) non era tale da considerare la cardiotossicità severa un evento frequente, è stata ipotizzata un’interazione tra i due farmaci o un effetto mediato dalla citarabina: la disfunzione epatica indotta dalla citarabina (era stata riscontrata atrofia e necrosi del fegato) avrebbe influenzato il metabolismo della ciclofosfamide (Katayama et al., 2009).

Cloralio idrato: in vivo il cloralio idrato (tricloroacetaldeide), farmaco utilizzato per trattare i disturbi del sonno e l’astinenza da alcol, è risultato interferire con il metabolismo della ciclofosfamide perché entrambi substrati dell’enzima aldeide ossidasi (l’enzima converte l’aldofosfamide, in equilibrio tauromerico con la 4-idrossi-ciclofosfamide, in carbossifosfamide) (Donelli et al., 1976).

Cloramfenicolo: ritarda l‘attivazione metabolica della ciclofosfamide probabilmente per inibizione diretta degli enzimi citocromiali epatici. La co-somministrazione dei due farmaci infatti è associata ad un aumento del tempo di emivita plasmatica della ciclofosfamide (da 7,5 ore a 11,5 ore) (Faber et al., 1975).

Digossina: la ciclofosfamide può ridurre l’assorbimento della digossina (Wakelin et al., 2015).

Disulfiram: in vivo (topi) il disulfiram ha evidenziato un’azione protettiva verso l’urotossicità da ciclofosfamide quando somministrato contemporaneamente all’antitumorale. Il disulfiram non ha evidenziato effetti di protezione verso la tossicità acuta e l’immunotossicità da ciclofosfamide (Ishikawa et al., 1994).

Etanercept: l’aggiunta di etanercept al trattamento standard con ciclofosfamide in pazienti affetti da granulomatosi di Wegener ha determinato un aumento di tumori solidi non cutanei (Silva et al., 2011; Stone et al., 2006; Wegener's Granulomatosis etanercept Trial (WGET) Research Group, 2005). L’associazione non è raccomandata (Silva et al., 2011).

Fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) e fattore di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF): alcuni dati di letteratura suggeriscono un aumento della tossicità polmonare, rispetto all’atteso, quando questi fattori sono utilizzati in regimi chemioterapici che includono ciclofosfamide (Yokose et al., 1998). In pazienti con linfoma non Hodgkin trattati con chemioterapia di combinazione CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), la somministrazione di G-CSF ha determinato un aumento significativo della tossicità polmonare (11,5%, 6 pazienti su 52), che è risultata dipendere esclusivamente dal picco medio di conta dei leucociti (MPCL). Questo suggerisce un ruolo causale per il G-CSF.

Fenitoina: induce il metabolismo della ciclofosfamide con effetti clinicamente rilevanti. La fenitoina è infatti un induttore del citocromo P450. La somministrazione di fenitoina, durante un secondo ciclo di polichemioterapia contenente ciclofosfamide, in un paziente con carcinoma a cellule germinali recidivante, ha determinato un aumento del 51% dell’esposizione alla 4-idrossi-ciclofosfamide (de Jonge et al., 2005a).

Fenobarbitale: è un potente induttore degli enzimi citocromiali CYP450. In vivo (ratto) aumenta l’attivazione epatica della ciclofosfamide. Il fenobarbitale è risultato proteggere gli animali dalla tossicità della ciclofosfamide sulla vescica e dalla riduzione, dovuta allo stesso antitumorale, dell’attività enzimatica microsomiale epatica (ossidasi) (Gurtoo et al., 1985). In clinica l‘associazione di ciclofosfamide e fenobarbitale richiede cautela.

Gliceraldeide: in vivo la gliceraldeide è stata associata ad interazione farmacocinetica con la ciclofosfamide perché entrambi i farmaci sono substrato dell’enzima aldeide ossidasi (che converte l’aldofosfamide, in equilibrio tautomerico con la 4-idrossi-ciclofosfamide, in carbossifosfamide) (Donelli et al., 1976)

Idroclorotiazide: l’associazione tra idroclorotiazide e ciclofosfamide può aumentare il rischio di neutropenia. Il database Micromedex classifica l’interazione tra quelle “maggiori”. In uno studio che ha preso in considerazione le donne con diagnosi di tumore al seno nel quinquennio 2007-2011 presenti nel database del programma americano Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER)-Medicare, che si occupa di statistica in ambito oncologico, non è emersa una differenza tra le donne esposte o non esposte all’associazione idroclorotiazide-ciclofosfamide in termini di ricovero ospedaliero per neutropenia da chemioterapia o interruzione della terapia oncologica per eventi avversi. Secondo gli autori dello studio l’interazione tra idroclorotiazide e ciclofosfamide non dovrebbe essere considerate tra quelle “potenzialmente gravi” (Hsu et al., 2019). Una maggior incidenza di neutropenia è riportata in caso di terapia combinata ciclofosfamide/metotrexato/5-fluorouracile, in donne con tumore al seno metastatico trattate con idroclorotiazide per ipertensione (Orr, 1981). Evitare se possibile l’associazione ciclofosfamide-idroclorotiazide (Associazione Italiana di Oncologia Medica, 2019b).

Indometacina: in associazione a ciclofosfamide, anche a basso dosaggio, può svilupparsi intossicazione acuta da acqua potenzialmente letale. L’associazione farmacologica richiede cautela (Webberley, Murray, 1989).

Inibitori delle proteasi: potrebbero influenzare l’attivazione della ciclofosfamide e la formazione di metaboliti potenzialmente neurotossici per interazione farmacologica sul citocromo P450, in particolare gli enzimi CYP3A4 e 2B6 (Antoniou, Tseng, 2005). Mentre la ciclofosfamide è substrato di questi due enzimi, gli inibitori della proteasi sono per la maggior parte inibitori del CYP2B6 (nelfinavir e indinavir sono deboli induttori). La somministrazione di indinavir a pazienti con HIV e linfoma non Hodgkin ha determinato una riduzione della clearance della ciclofosfamide (da 70 a 41-46 ml/min/m2), che però non ha determinato un aumento eccessivo della tossicità dell’antitumorale (Berretta et al., 2016). In studi clinici in pazienti trattati con terapia antiretrovirale HAART e chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), la mortalità è diminuita, ma si è osservato un aumento degli effetti collaterali (Fulco et al., 2010).

Iperico (Erba di San Giovanni): poiché è un potente induttore degli enzimi del citocromo P450, l’associazione con ciclofosfamide richide cautela (Wargovich et al., 2001).

Itraconazolo, fluconazolo: quando somministrati per via sistemica possono aumentare la tossicità della ciclofosfamide (Wakelin et al., 2015). Gli antimicotici azolici infatti sono inibitori degli enzimi citocromiali, in particolare del CYP2C9 (fluconazolo) e CYP3A (itraconazolo) che intervengono anche nella biotrasformazione della ciclofosfamide. In pazienti trattati con ciclofosfamide e sottoposti a trapianto di cellule staminali, la co-somministrazione con fluconazolo o itraconazolo ha determianto un aumento dell’esposizione a metaboliti tossici che si è tradotto in un aumento della bilirubina sierica e del valore della creatinina nei primi 20 giorni dopo il trapianto. Gli effetti tossici sono risultati però più marcati con itraconazolo rispetto a fluconazolo (Marr et al., 2004). In un altro studio, la somministrazione di fluconazolo è stata associata ad un effetto “apparentemente” protettivo verso la tossicità epatica e renale della ciclofosfamide. Pazienti trattati con fluconazolo hanno infatti evidenziato una maggior esposizione alla ciclofosfamide e un minor picco plasmatico del metabolita attivo rispetto ai pazienti non trattati con l’antimicotico, che si è tradotto in una minor tossicità epatica e renale e in un tasso di mortalità più basso. La minor tossicità del gruppo in terapia anche con fluconazolo non è stata associata ad una minor attività antitumorale (Upton et al., 2007).
L’uso profilattico di fluconazolo in associazione a ciclofosfamide come regime di condizionamento per il trapianto di cellule staminali è stato associato a insufficienza adrenalica acuta, risoltasi con la sospensione dell’antimicotico (Shibata et al., 2001).

Metronidazolo: l’associazione di metronidazolo e ciclofosfamide è risultata associata in un paziente a encefalopatia acuta (non è stata stabilita una relazione causa-effetto). Negli animali la combinazione dei due farmaci ha comportato un aumento della tossicità della ciclofosfamide (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Natalizumab: quando la ciclofosfamide è somministrata con o dopo natalizumab è stato osservato un aumento della tossicità ematica e/o della immunosoppressione dal farmaco alchilante (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).

Ondansetron: può alterare l’esposizione sistemica (AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo) alla ciclofosfamide. Nei pazienti trattati con entrambi i farmaci, l’esposizione sistemica alla ciclofosfamide è risultata diminuita (differenza statisticamente significativa) (Gilbert et al., 1998).

Paclitaxel: quando la ciclofosfamide è somministrata dopo il paclitaxel si osserva un aumento della mielosoppressione (Baker, 1997).

Pentostatina: in combinazione a ciclofosfamide si può avere un aumento degli effetti cardiotossici perché entrambi i farmaci sono associati a cardiotossicità (Pai, Nahata, 2000). La pentostatina è un antitumorale, analogo strutturale della desossiadenosina.

Pompelmo: il succo di pompelmo contiene una sostanza, la naringenina, che possiede un effetto inibitorio sul citocromo P450 e che è risultata inibire in vitro l’attivazione metabolica dell’ifofosfamide (Walker et al., 1994). Dato che l’ifofosfamide è un composto strettamente correlato alla ciclofosfamide, è possibile che la stessa interazione farmacocinetica possa verificarsi anche per la ciclofosfamide. Evitare il consumo di pompelmo nelle 48 ore che precedono la somministrazione di ciclofosfamide (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019b).

Rifampicina: in vivo, la rifampicina è risultata indurre gli enzimi citocromiali che intervengono nel metabolismo della ciclofosfamide. Questa interazione potrebbe tradursi in un aumento dei livelli di metabolita attivo della ciclofosfamide (Chang et al., 1997).

Succinilcolina (suxametonio): la ciclofosfamide può potenziarne l’azione anestetica (Wakelin et al., 2015). La somministrazione di succinilcolina 9 ore dopo la chemioterapia con ciclofosfamide ad alto dosaggio (7 g/m2) è stata associata ad apnea prolungata. La ciclofosfamide è un inibitore dell’enzima (pseudocolinesterasi) che inattiva la succinilcolina. Nel caso descritto, è probabile che la ciclofosfamide abbia causato un deficit dell’enzima pseudocolinesterasi che ha prolungato l’emivita della succinilcolina con conseguente apnea prolungata (Koseoglu et al., 1999). In caso di associazione, adattare il dosaggio della succinilcolina alla concentrazione plasmatica di colinesterasi (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019b).

Sulfoniluree: la ciclofosfamide può aumentare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree (Wakelin et al., 2015). In caso di associazione monitorare la glicemia.

Tamoxifene: l’associazione del regime chemioterapico ciclofosfamide/metotrexato/fluorouracile (CMF) al trattamento con tamoxifene in donne in postmenopausa con tumore al seno è stata associata ad un aumento di eventi tromboembolici (13,6% vs 2,6% rispettivamente donne trattate con o senza chemioterapia) (Pritchard et al., 1996). In un altro studio di confronto, sempre tra tamoxifene e tamoxifene più CMF, è stato osservato un aumento di effetti collaterali gravi - nausea/vomito, leucopenia, tromboembolismo - e di effetti collaterali moderati o gravi - trombocitopenia, anemia, infezioni, mucosite, diarrea e tossicità neurologica – nelle pazienti trattate con tamoxifene e chemioterapia (Pritchard et al., 1997). In un altro studio che ha confrontato chemioterapia più terapia ormonale (ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile, vincristina, prednisone, doxorubicina e tamoxifene) verso la sola chemioterapia in donne con tumore al seno (stadio II), le complicanze tromboemboliche sono state attribuite all’impiego della chemioterapia (Levine et al., 1988).

Tiotepa: può ridurre l’attivazione metabolica della ciclofosfamide per inibizione reversibile dell’enzima citocromiale CYP2B6 (Huitema et al., 2001). La somministrazione di tiotepa un’ora prima oppure un’ora dopo quella di ciclofosfamide ha influenzata in modo significativo l’esposizione sistemica della ciclofosfamide. Nel primo caso infatti il picco plasmatico e l’AUC sono risultate diminuite rspettivamente del 62% e del 26% rispetto ai dati osservati nel secondo caso (Huitema et al., 2000). La ciclofosfamide a sua volta può indurre il metabolismo del tiotepa, ovvero la conversione del tiotepa nel suo metabolita attivo (de Jonge et al., 2004). L’interazione tra ciclofosfamide e tiotepa può avere rilevanza clinica.

Trastuzumab: in associazione a ciclofosfamide si può avere un aumento degli effetti cardiotossici. Anche trastuzumab infatti possiede tossicità cardiaca dose-indipendente: sono state osservate riduzione asintomatica della frazione di eiazione ventricolare sinistra (FEVS) e insufficienza cardiaca conclamata. E’ oggetto di discussione se la cardiotossicità del trastuzumab (il farmaco non causa perdita delle cellule muscolari cardiche) possa essere considerata reversibile (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018d; Telli et al., 2007).

Vaccini vivi attenuati (Bacillo di Calmette e Guerin, vaccino febbre gialla, vaccino morbillo/parotite/rosolia, vaccino rotavirus, vaccino tifoideo, vaccino varicella, vaccino virus influenzale): la somministrazione di vaccini vivi attenuati è controindicata durante la terapia con ciclofosfamide e nei tre mesi successivi (Società Italiana di Farmacologia – SIF, 2016b; Wakelin et al., 2015).

Verapamil: la ciclofosfamide potrebbe alterare l’assorbimento gastrointestinale del verapamil (Agenzia Italiana del farmaco – AIFA, 2016). In donne con tumore al seno avanzato trattate con ciclofosfamide, il verapamil è risultato aumentare l’efficacia dell’antitumorale perchè in grado di ridurre l’espressione della glicoproteina P (un’elevata espressione della glicoproteina P è associata a una prognosi sfavorevole) (Balakrishnan et al., 2018).

Warfarin: in associazione a ciclofosfamide è stato segnalato sia aumento che diminuzione dell’effetto anticoagulante del warfarin (Agenzia Italiana del farmaco – AIFA, 2016).

Zidovudina (Azidotimidina): la zidovudina è metabolizzata principalmente per coniugazione con l’acido glucuronico. In vitro la ciclofosfamide è risultata inibire la formazione del glucuronide della zidovudina. E’ probabile che l’interazione possa verificarsi anche in vivo (Rajaonarison et al., 1993). La zidovudina è associata a tossicità ematica, in particolare ad anemia e granulocitopenia (Brogan, Zell, 1990); la combinazione con ciclofosfamide può portare ad un aumento degli effetti tossici ematici (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).