Ciclofosfamide

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Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Ciclofosfamide?

Nella pratica clinica, l’effetto collaterale che più influenza la tollerabilità della ciclofosfamide è rappresentato dalla mielosoppressione, in particolare la riduzione della conta dei globuli bianchi (leucopenia). Quando la ciclofosfamide è utilizzata a dosaggio elevato, come ad esempio nel trattamento di preparazione al trapianto del midollo osseo, gli effetti collaterali comprendono cistite emorragica, danno epatico, tossicità polmonare e necrosi del tessuto cardiaco (Fraiser et al., 1991).

Apparato respiratorio: (rari: 0,01-0,1%) dolore al torace; (molto rari < 0,01%) broncospasmo, difficoltà respiratoria (dispnea), tosse, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, edema polmonare tossico, effusione pleurica, insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), ipossia, ipertensione polmonare; (incidenza non nota) polmonite, malattia veno-occlusiva polmonare (non distinguibile da un punto di vista clinico dall’ipertensione polmonare) (McGee et al., 2018), bronchiolite obliterante, alveolite allergica, congestione nasale, disagio nasale, dolore orofaringeo, rinorrea, starnuti.

Apparato riproduttore: (comuni: 1-10%) compromissione della spermatogenesi; (non comuni: 0,1-1%) amenorrea; (rari: 0,01-0,1%) oligo/azoospermia persistente, amenorrea persistente; (incidenza non nota) infertilità, insufficienza ovarica, oligomenorrea, atrofia testicolare.

Cardiovascolari: insufficienza cardiaca (7-28%); (non comuni: 0,1-1%) cardiomiopatia, tachicardia, miocardite; (rari: 0,01-0,1%) aritmia, emorragia; (molto rari < 0,01%) tromboembolismo, alterazioni della pressione arteriosa (diminuzione/aumento), fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare, angina pectoris, infarto miocardico, arresto cardiaco, pericardite; (incidenza non nota) embolia polmonare, trombosi venosa, vasculite, ischemia periferica, tachicardia ventricolare, shock cardiogeno, effusione pericardica, miopericardite emorragica, insufficienza ventricolare sinistra, bradicardia, palpitazioni, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, diminuzione della frazione di eiezione.
La tossicità cardiaca della ciclofosfamide sembra essere dose-dipendente (> 150 mg/kg oppure 1,55 g/m2/die) e la dose totale di antitumorale somministrato rappresenta il più importante fattore predittivo di cardiotossicità acuta (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018d). L’incidenza di insufficienza cardiaca osservata nei pazienti trattati con ciclofosfamide si attesta sul 7-28%. I sintomi acuti si manifestano nella maggior parte dei pazienti entro tre settimane e si risolvono nel giro di qualche settimana senza lasciare conseguenze (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018d). Sono stati comunque segnalati casi che si sono protratti nel tempo (anche un anno) e casi di insufficienza fatale (Kusumoto et al., 2013; Katayama et al., 2009).

Centrali: (non comuni: 0,1-1%) neuropatia periferica, polineuropatia, neuralgia; (rari: 0,01-0,1%) vertigini; (molto rari < 0,01%) cefalea, confusione, convulsioni, parestesia, alterazione del gusto, encefalopatia epatica; (incidenza non nota) encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, mielopatia, alterata percezione tattile (disestesia), perdita di sensibilità (ipoestesia), tremito, perdita della sensibilità gustativa (ipogeusia), alterazione dell’olfatto (parosmia).

Dermatologici: (molto comuni > 10%) alopecia; (non comuni: 0,1-1%) calvizie; rari (0,01-0,1%) eruzione cutanea, dermatite, infiammazione della pelle; (molto rari < 0,01%) sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ipopigmentazione dei palmi, unghie e pianta dei piedi, prurito infiammatorio; (incidenza non nota) eritema multiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, vesciche, eritema, gonfiore del viso, iperidrosi; alterazioni della pigmentazione cutanea (nella maggior parte dei casi indotti da farmaci si osserva iperpigmentazione soprattutto in corrispondenza delle parti del corpo più esposte al sole (Società Italiana di Farmacologia – SIF, 2016a).

Ematici: (molto comuni > 10%) depressione midollare, leucopenia, neutropenia; (comuni: 1-10%) febbre neutropenica; (non comuni: 0,1-1%) trombocitopenia, anemia aplastica (effetto dose dipendente); (molto rari < 0,01%) sindrome uremica emolitica, coagulazione vascolare disseminata; (incidenza non nota) pancitopenia, agranulocitosi, granulocitopenia, linfopenia, diminuzione dell’emoglobina.
Pazienti con polimorfismo per l’enzima citocromiale CYP2C9 presentano un rischio più alto di sviluppare leucopenia da ciclofosfamide, ma hanno una probabilità più alta (non statisticamente significativa) di rispondere al trattamento (Schirmer et al., 2016).

Epatici: (rari: 0,01-0,1%) disturbi della funzionalità epatica, epatite; (molto rari < 0,01%) malattia veno-occlusiva del fegato (VOD-epatica), ingrossamento del fegato (epatomegalia), itterizia, riattivazione del virus dell’epatite; (incidenza non nota) epatite colestatica, epatite citolitica, colestasi, epatotossicità, insufficienza epatica, aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue, aumento degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina ematica, gamma glutamiltransferasi).

Endocrini: (non comuni: 0,1-1%) disturbi dell’ovulazione, riduzione della concentrazione di estrogeni; (rari: 0,01-0,1%) sterilità; (molto rari < 0,01%) sindrome simile alla sindrome da secrezione insufficiente dell’ormone antidiuretico; (incidenza non nota) intossicazione da acqua.

Gastrointestinali: (molto comuni > 10%) nausea, vomito; molto rari < 0,01%) ascite, ulcerazione delle mucose, enterocolite emorragica, pancreatite acuta, diarrea, stomatite, costipazione; (incidenza non nota) disagio/dolore addominale, emorragia gastrointestinale, colite, enterocolite, infiammazione alle ghiandole parotidi.
La ciclofosfamide è classificata tra i farmaci con potenziale emetico (induzione del vomito) moderato. Questo significa che il farmaco provoca il vomito in una percentuale di pazienti compresa tra il 30% e il 90%.

Metabolici: (non comuni: 0,1-1%) anoressia; (rari: 0,01-0,1%) iponatriemia, iponatriemia associata ad aumento dell’acqua totale corporea; (incidenza non nota) alterazioni in aumento/diminuzione della glicemia.

Muscoloscheletrici: (molro rari < 0,01%) rabdomiolisi, crampi; (incidenza non nota) sclerodermia, spasmi muscolari, mialgia, antralgia; osteonecrosi (Società Italiana di Farmacologia - SIF, 2016)
La rabdomiolisi è stata osservata come evento acuto con dosaggi elevati di ciclofosfamide (trapianto di cellule staminali ematopoietiche). Sintomi di rabdomiolisi comprendono dolore muscolare, debolezza, aumento dei livelli di creatinachinasi e della mioglobina nelle urine e nel sangue. Se compare rabdomiolisi, sospendere il farmaco (Shima et al., 2002).

Oftalmici: (rari: 0,01-0,1%) vista offuscata; (molto rari < 0,01%) alterazione della vista, congiuntivite, edema associato a ipersensibilità; (incidenza non nota) iperlacrimazione.

Orecchio: (non comune: 0,1-1%) sordità; (incidenza non nota) difficoltà uditive, tinnito.

Renali: (molto comuni > 10%) cistite, sangue nelle urine (microematuria); (comuni: 1-10%) cistite emorragica, sangue nelle urine (macroematuria); (rari: 0,01-0,1%) infezione del bacinetto renale (pielite), infezione dell’uretra (uretrite), emorragia suburetrale, edema della parete della vescica, infiammazione interstiziale, fibrosi/sclerosi della vescica, insufficienza renale, aumento della concentrazione di creatinina nel sangue; (incidenza non nota) necrosi tubulare renale, patologie ai tubuli renali, nefropatia tossica, cistite ulcerosa, ulcerazione/necrosi della vescica, contrattura della vescica, diabete insipido nefrogeno, aumento dell’azoto ureico nel sangue.

Sistemici: (molto comune > 10%) febbre, immunosoppressione; (comuni: 1-10%) brividi, astenia, fatica, debolezza, malessere, mucosite, infezioni (il maggior rischio di contrarre infezioni o che infezioni latenti si riattivino è causato dalla mielosoppressione e immunosoppressione indotte dal farmaco); (non comuni: 0,1-1%) ipersensibilità, shock anafilattico, polmonite, sepsi; (rari: 0,01-0,1%) neoplasie secondarie (tumori secondari, tumore alla vescica, tumore del tratto urinario, alterazioni mielodisplastiche, leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta); (molto raro < 0,01%) dolore, reazioni al sito d’iniezione, aumento di peso, shock settico anche con esito fatale, sindrome da lisi tumorale; (incidenza non nota) sintomi simil-influenzali, linfoma non Hodgkin, sarcoma, carcinoma a cellule renali, tumore della pelvi renale, cancro della tiroide, effetto carcinogenico sulla progenie; ipersensibilità.