Celecoxib

Celebrex e altri

Farmacologia - Come agisce Celecoxib?

Il celecoxib è il primo coxib introdotto sul mercato (1999). I coxib sono farmaci antinfiammatori non steroidei con attività selettiva verso la cicloossigenasi-2 (COX-2). L’affinità del celecoxib per la COX-2 è circa 375 volte più alta di quella osservata per la COX-1. Ai dosaggi utilizzati in terapia, il celecoxib non presenta un effetto inibitorio significativo sulla COX-1.

La cicloossigenasi è un enzima che presenta due isoforme: 1 e 2. La COX-1 è la forma costitutiva presente nei tessuti dell’organismo; la COX-2 è la forma indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori, responsabile della sintesi dei prostanoidi (prostaglandine, trombossani e prostacicline) coinvolti nei processi di infiammazione, febbre e dolore.

Il celecoxib inibisce la formazione di prostaciclina sistemica, e probabilmente anche di quella endoteliale, ma non agisce sul trombossano delle piastrine e di conseguenza non possiede effetti sull'aggregazione piastrinica. L'azione selettiva del celecoxib verso la cicloossigenasi-2 si traduce in un bilanciamento dell'attività biologica del principio attivo in grado di bloccare la via chimica che porta alla formazione di prostanoidi coinvolti nello sviluppo dell'infiammazione, del dolore e dell'edema, senza influenzare la normale attività della cicloossigenasi costitutivamente espresse (COX-1) a livello di mucosa gastrointestinale, nella regolazione dell'omeostasi renale e nel controllo del ritmo sonno-veglia (Fort et al., 1999).

Studi clinici in pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide hanno evidenziato un'efficacia antinfiammatoria del celecoxib sovrapponibile a quella del naprossene, antinfiammatorio non steroideo tradizionale (non selettivo) (Tindall, 1999).

Adenoma del colon-retto
L’adenoma è un tumore benigno che può svilupparsi in diversi tessuti. Nel colon l’adenoma, chiamato comunemente polipo, può degenerare ed evolvere in tumore maligno. Il rischio di trasformazione in carcinoma dipende dal numero di adenomi (quando sono molto numerosi si parla di poliposi adenomatosa), dalle loro dimensioni e dalle caratteristiche delle cellule dell’adenoma (caratteristiche istologiche).

Il celecoxib è risultato efficace in prevenzione secondaria per ridurre la formazione di adenomi colonrettali sporadici. La somministrazione cronica del farmaco (200 mg o 400 mg due volte al giorno per tre anni) ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di adenomi con entrambe le dosi utilizzate in pazienti a cui erano già stati asportati adenomi. Lo studio, denominato APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) però ha messo in evidenza un aumento significativo di effetti collaterali cardiovascolari importanti. L’aumento del rischio cardiovascolare, rispetto al placebo, è risultato pari a 2,6 volte con la dose di celecoxib più bassa e a 3,4 volte con la dose più alta (Bertagnolli et al., 2006).

Analoghi risultati sono stati osservati in un altro studio clinico sulla prevenzione della poliposi in pazienti trattati celecoxib 400 mg una volta al giorno. In questo studio, denominato PreSAP 8Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps), di durata triennale, i pazienti in terapia con celecoxib hanno evidenziato un'incidenza cumulativa, pari al 33,6% di adenomi (5,3% di adenomi in stadio avanzato) contro il 49,3% (10,4% di adenomi in stadio avanzato) riscontrato nel gruppo placebo. I pazienti in terapia con il coxib hanno evidenziato però un'incidenza maggiore di effetti collaterali cardiovascolari importanti (2,5% vs 1,95%) (Arbet et al., 2006).

Considerando i due studi clinici, APC e PreSAP, insieme, complessivamente 83 pazienti sono andati incontro a morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o insufficienza cardiaca; il rischio (hazard ratio) complessivo per questo esito clinico composito è risultato pari a 1,9 (il rischio è risultato pari a 2,6 per i pazienti trattati con 200 mg due volte al giorno di celecoxib, pari a 3,4 per quelli in terapia con celecoxib 400 mg due volte al giorno e pari a 1,3 per quelli in terapia con celecoxib 400 mg una volta al giorno) (Solomon et al., 2006).

Sulla base delle evidenze cliniche l'aumento di effetti collaterali di tipo cardiovascolare osservato con celecoxib non consente un impiego routinario del farmaco nella prevenzione di adenomi del colon-retto.

La tendenza ad un aumento dose-correlato degli eventi cardiovascolari e della pressione del sangue osservati con celecoxib suggerisce la possibilità che dosaggi inferiori o trattamenti più brevi possano associarsi ad un minor rischio cardiovascolare (Solomon et al., 2006).