Celecoxib

Celebrex e altri

Il celecoxib è un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS) appartenente alla sottoclasse degli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

Il celecoxib è approvato per il trattamento sintomatico di patologie infiammatorie croniche quali l'osteoartrite, l'artrite reumatoide e la spondilite anchilosante. L’Agenzia regolatoria americana che si occupa di farmaci (Food and Drug Administration - FDA) ha autorizzato il celecoxib anche per il trattamento della dismenorrea e del dolore acuto.

Il dosaggio del celecoxib varia dai 200 mg giornalieri ad un massimo di 400 mg al giorno.

Il celecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2): l'affinità per la COX-2 è di circa 375 volte maggiore che per la COX-1. Il farmaco è assunto per via orale e, ai dosaggi raccomandati, non presenta praticamente un effetto inibitorio clinicamente significativo sulla COX-1.

La cicloosigenasi è l’enzima chiave che converte l’acido arachidonico nei prostanoidi (prostaglandine, trombossani, prostacicline) mediatori dell’infiammazione, del dolore e della febbre. La cicloosigenasi presenta due isoforme: 1 e 2. La ciclossigenasi-1 (COX-1) è la forma costitutiva dell’enzima, presente in molti tessuti; la cicloossigenasi-2 (COX-2) è la forma indotta dell’enzima in risposta a stimoli pro-infiammatori. La COX-2 è un enzima costitutivo a livello di rene, ovaio e utero.

Il celecoxib riduce la formazione della prostaciclina sistemica (e forse anche di quella endoteliale) ma non agisce sul trombossano piastrinico, pertanto risulta privo di effetti sull’aggregazione piastrinica.

Il celecoxib è controindicato in caso di ipersensibilità, grave insufficienza epatica o renale, ulcera peptica, sanguinamento intestinale attivo, insufficienza cardiaca e disfunzioni del ventricolo sinistro.

Tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), siano essi tradizionali o COX-2 inibitori selettivi, possono precipitare un’insufficienza cardiaca o scompensarla.

Il celecoxib è inoltre controindicato in caso di ipertensione arteriosa (può aggravarla o scompensarla) e in caso di arteriopatie e vasculopatie centrali e periferiche.

Il celecoxib, come gli altri inibitori delle COX-2, non contrasta la produzione di trombossano A(2) ma solo quella della prostaglandina I(2) e quindi potrebbe predisporre i pazienti ad un aumento del rischio di infarto del miocardio e di ictus cerebrale.

L'inibizione della produzione di prostaglandina I(2) potrebbe portare ad un incremento della pressione arteriosa, accelerare l'aterogenesi, e predisporre i pazienti in trattamento con anti COX-2 ad una risposta trombotica esagerata a seguito della rottura di una placca aterosclerotica.

In pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica accertata (albumina sierica compresa tra 25-35 g/L) il trattamento con celecoxib deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato.

I dati clinici in pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale trattati con celecoxib sono limitati: in questa classe di pazienti la somministrazione del farmaco richiede cautela.

Nei pazienti anziani, soggetti ad una maggior frequenza di effetti collaterali anche per una riduzione fisiologica della funzionalità renale e/o epatica, la somministrazione di celecoxib deve essere valutata con attenzione.

Il trattamento con celecoxib è una terapia di breve durata, focalizzata al superamento della sintomatologia dolorosa che si osserva in corso di patologie infiammatorie articolari, evitando di prolungare la somministrazione del farmaco oltre il periodo raccomandato, vista la maggior incidenza di effetti collaterali in particolare a carico del tratto gastrointestinale e cardiovascolare.

Nelle donne in gravidanza il celecoxib è controindicato (evidenze di tossicità fetale negli studi preclinici, sugli animali). Il celecoxib può prevenire l’ovulazione, o quanto meno ritardarla, senza che vi siano modificazioni dei livelli di progesterone, e questo potrebbe ridurre la probabilità di una gravidanza quando cercata (la COX-2 svolge un ruolo fisiologico nel processo ovulatorio). Il coxib inoltre, in analogia con quanto osservato per gli altri FANS selettivi e non selettivi, quando somministrato durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare chiusura prematura del dotto arterioso e ritardo nel parto per inibizione delle contrazioni uterine.

Il celecoxib è controindicato nelle donne che allattano. Negli studi clinici disponibili, la quantità di farmaco che passa nel latte materno è stata valutata pari a circa lo 0,2-0,3% della dose materna (200-400 mg/die) aggiustata per il peso corporeo, nei bambini allattati una o due volte al giorno.

L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini.

Il celecoxib presenta interazione farmacologica con gli anticoagulanti orali (warfarin e analoghi) (rischio di complicanze da sanguinamento), con i corticosteroidi e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (aumento del rischio di tossicità gastrointestinale: ulcerazione ed emorragia), con i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci per inibizione farmacometabolica del celecoxib sul CYP2D6).

Il celecoxib può essere somministrato con acido acetilsalicilico a basso dosaggio (come antiaggregante piastrinico), ma non lo può sostituire nella profilassi vascolare perchè non ne possiede gli effetti a livello di piastrine.

Il celecoxib può portare raramente a tachicardia e ipertensione arteriosa, tosse, dispnea, sinusite, infezione delle vie respiratorie e sintomi simil-influenzali, insonnia, capogiri e vertigini. Può inoltre portare stipsi, crampi allo stomaco, eruttazione, dispepsia, disfagia, stomatite, vomito, flatulenza, dolore addominale, diarrea oppure costipazione, gastrite, ulcerazioni duodenali, gastriche, esofagee, intestinali e del colon, emorragia e perforazione gastrointestinale nonché colite ed aggravamento di pregresse coliti. A livello centrale il celecoxib può indurre capogiri, vertigini e sonnolenza: questi effetti devono essere tenuti in considerazione in caso di guida di autoveicoli o utilizzo di macchinari.

Ma come agisce il celecoxib? Il celecoxib inibisce in modo selettivo la cicloossigenasi-2 (COX-2). L'azione selettiva del celecoxib verso la cicloossigenasi-2 si traduce in un bilanciamento dell'attività biologica del principio attivo, in grado di bloccare i processi che portano alla formazione dei prostanoidi coinvolti nello sviluppo dell'infiammazione, del dolore e dell'edema, senza intaccare la normale attività delle ciclossigenasi costitutivamente espresse soprattutto a carico della mucosa gastro-enterica, importanti nella protezione della mucosa gastrica, nella regolazione dell'omeostasi renale e nel controllo del ritmo sonno-veglia.

Assunto per via orale il celecoxib viene rapidamente assorbito dalla mucosa gastrointestinale, raggiungendo le massime concentrazioni plasmatiche in circa 2-3 ore, per essere successivamente distribuito ai vari tessuti, grazie al legame con le proteine plasmatiche. Dopo un’emivita di circa 8-12 ore ed un intenso metabolismo epatico sostenuto dal citocromo CYP2C9, il celecoxib, sotto forma di cataboliti inattivi, viene eliminato prevalentemente per via renale.