Cannabis Sativa

Epidyolex, Sativex

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Cannabis Sativa?

Alcool: potenzia gli effetti centrali della Cannabis sativa, in particolare quelli relativi alle capacità psicomotorie (coordinazione muscolare, capacità d’orientamento, tempo di reazione, elaborazione dell’informazione visiva). La riduzione delle performance psicomotorie sembra maggiore quando l’alcool è associato alla Cannabisnegli utilizzatori saltuari di quest’ultima (Wright, Terry, 2002).

Amitriptilina: poichè l’amitriptilina subisce metabolismo epatico ad opera di diversi enzimi citocromiali (CYP2C19, 2C9, 1A2, 3A4, 2D6) sussiste, in via teorica, il rischio di interazione farmacologica con l’estratto standardizzato di Cannabis (potenziale incremento della concentrazione plasmatica dell’amitriptilina). Negli studi clinici in cui i pazienti sono stati trattati con l’estratto standardizzato di Cannabis, la dose massima di amitriptilina, eventualmente somministrata, è risultata non superiore a 75 mg/die (Scheda prodotto Sativex, 2006).

Antidepressivi triciclici: la co-somministrazione con Cannabis sativadetermina un effetto additivo dei sintomi antimuscarinici (es. tachicardia) degli antidepressivi triciclici.

Cibo: la somministrazione dell’estratto standardizzato di Cannabis sativa a stomaco pieno provoca un aumento del picco plasmatico e dell’esposizione sistemica (AUC) sia del tetraidrocannabinolo (THC) (rispettivamente di 1,6 e 2,8 volte) sia del cannabidiolo (CBD) (rispettivamente di 3,3 e 5,1 volte).

Citocromo P450: poiché i cannabinoidi subiscono metabolismo epatico e, a sua volta, la Cannabis sativainduce gli isoenzimi citocromiali, potrebbero verificarsi interazioni farmacologiche con i farmaci metabolizzati dallo stesso sistema enzimatico (Martindale, 1999). Dagli studi effettuati, comunque, il potenziale di interazione con gli enzimi citocromiali è basso sia per il tetraidrocannabinolo (THC) sia per il cannabidiolo (CBD).
Il delta-9-THC è substrato degli enzimi citocromiali CYP3A4, 2C9 e 2C19. Pertanto i farmaci che inibiscono o inducono questi enzimi possono aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica del delta-9-THC (Ministero della Salute, 2016a).
Il THC è risultato in vitro un inibitore debole del CYP3A4, 1A2, 2C9 e 2C19; il CBD è risultato un potente inibitore del CYP2C19 e 3A4 e un inibitore debole del CYP1A2, 2C9 e 2D6. La miscela THC/CBD, in rapporto 1:1, è risultata possedere, in vitro, un debole effetto inibitorio verso gli enzimi citocromiali CYP1A2, 2C6 2D6, 2C19 e 3A4 con un valore di ED50 (dose efficace 50) pari a due volte i livelli plasmatici osservati con l’uso clinico dell’estratto standardizzato di Cannabis sativa. La concentrazione minima della miscela THC-CBD, in rapporto 1:1, necessaria ad inibire il 50% dell’attività enzimatica del CYP3A4 (IC50, pari a 1887 ng/ml), è risultata significativamente più elevata del picco plasmatico osservato per THC e CBD dopo somministrato dell’estratto standardizzato di Cannabis in volontari sani (THC =/<5,45 ng/ml; CBD =/<3,33 ng/ml) o in pazienti trattati con il farmaco (THC: 33,63 ng/ml; CBD: 16,97 ng/ml) (Scheda prodotto Sativex, 2006).

Disulfiram: la combinazione di disulfiram e Cannabissativa è stata correlata a comparsa di ipomania (Lacoursiere, Swatek, 1983).

Glicoproteina-P: il tetraidrocannabinolo, il carbossi-delta9-tetraidrocannabinolo, il cannabidiolo e il cannabinolo hanno evidenziato in vitro la capacità di inibire la glicoproteina-P. Questa proteina funziona da pompa di efflusso cellulare, favorisce cioè la fuoriuscita dalla cellula delle sostanze su cui agisce. Tramite l’interazione con la glicoproteina-P i cannabinoidi potrebbero influenzare l’efficacia e la tossicità dei farmaci che sono substrato della glicoproteina P (Ministero della Salute, 2016a).

Farmaci con elevato legame sieroproteico: poichè il delta-9-tetraidrocannabinolo, THC, è caratterizzato da un elevato legame con le proteine plasmatiche è possibile, in via teorica, che si instauri competizione per il legame sieroproteico con i farmaci che hanno analoga caratteristica farmacocinetica. In caso di associazione di THC con farmaci con elevato legame sieroproteico si raccomanda di monitorare eventuali segni o sintomi a tossicità.

Ketoconazolo: il ketoconazolo è un potente inibitore dell’enzima citocromiale CYP3A4. La co-somministrazione di ketoconazolo con l’estratto standardizzato di Cannabis (tetraidrocannabinolo/cannabidiolo 1:1) ha determinato un aumento dei valori di picco plasmatico e di AUC (area sotto la curca concentrazione-tempo) del tetraidrocannabinolo (riapettivamente di 1,2 e 1,8 volte), del suo metabolito principale, l’11-idrossi-tetraidrocannabinolo (rispettivamente 3 e 3,6 volte) e del cannabidiolo (rispettivamente 2 e 2 volte) (Colin et al., 2013). Nei pazienti in terapia con tetraidrocannabinolo/cannabidiolo, la co-somministrazione con farmaci o sostanze potenti inibitori del CYP3A4 può richiedere un aggiustamento della dose dei cannabinoidi sia all’inizio che alla fine della co-somministrazione.

Omeprazolo: la co-somministrazione di omeprazolo con l’estratto di Cannabis (tetraidrocannabinolo/cannabidiolo 1:1) non ha determinato variazioni nei parametri farmacocinetici dei cannabinoidi (Colin et al., 2013).

Rifampicina: la co-somministrazione di rifampicina (600 mg) con l’associazione tetraidrocannabinolo/cannabidiolo (10,8/10 mg) ha determinato una riduzione del picco plasmatico e dell’AUC di entrambi i cannabinoidi e del metabolita principale del tetraidrocannabinolo per induzione farmacometabolica del CYP3A4. La rifampicina ha ridotto il picco plasmatico e l’AUC del tetraidrocannabinolo rispettivamente del 36% e del 28% circa, dell’11-idrossi-tetraidrocannabinolo del 90% e dell’87% e del cannabidiolo del 60% e del 52% (Colin et al., 2013). La co-somministrazione di potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, con l’estratto di Cannabis potrebbe richiedere una nuova titolazione della dose dei cannabinoidi all’inizio e alla fine della co-somministrazione.