Cannabis Sativa
Epidyolex, Sativex
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Cannabis Sativa?
L’analisi del profilo farmacocinetico della Cannabis è poco noto. La via di somministrazione preferenziale come droga voluttuaria è rappresentata dal consumo sotto forma di fumo. Quando la Cannabis è fumata, i cannabinoidi subiscono un processo di decarbossilazione che li rende farmacologicamente più attivi. Questo processo è minore quando la droga è somministrata per via orale (Schon et al., 1999).
Circa il 50% del tetraidrocannabinolo (THC) presente in una sigaretta di Cannabis è inalato; l’effetto farmacologico compare rapidamente, dopo 20-30 minuti, e scompare dopo 3-4 ore. Il tetraidrocannabinolo passa nel sangue molto rapidamente, quindi data la sua elevata lipofilia, si concentrata nei tessuti ad elevato contenuto lipidico dove è rintracciabile fino a 4 settimane dopo. Lentamente viene poi rilasciato nuovamente nel sangue; questo passaggio rappresenta lo step che controlla la velocità del processo catabolico della molecola (rate-limiting step) (Hunt, Jones, 1980).
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è lento e irregolare: gli effetti farmacologici compaiono entro 30-60 minuti, raggiungono l’apice dopo 2-4 ore e perdurano per circa 8 ore. I parametri farmacocinetici presentano elevata variabilità interindividuale.
A digiuno, la somministrazione di una singola dose di estratto standardizzato di Cannabis (4 spruzzi) ha determinato valori di picco plasmatico per tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), rispettivamente compresi negli intervalli 0,97-9,34 ng/ml e 0,24-2,57 ng/ml e valori di AUC pari a 4,2-30,84 h/ng/ml e a 2,18-14,85 h/ng/ml. Dopo somministrazioni ripetute, il picco plasmatico osservato per THC e CBD è risultato pari, rispettivamente, a 0,92-6,3,7 ng/ml e a 0,34-3,39 ng/ml e l’AUC pari a 5,34-15,01 h/ng/ml e a 2,40-13,19 h/ng/ml.
Negli studi clinici l’intervallo di concentrazione plasmatica compreso fra 5 e 10 ng/ml è risultato corrispondere al range terapeutico.
La quantità di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e di cannabidiolo (CBD) nel sangue sono inferiori quando la Cannabis è somministrata come spray orale (assorbimento attraverso la mucosa della bocca) rispetto a quando è inalata (fumo) perchè l’assorbimento orale è più lento e perchè il THC subisce rapida distribuisce nei tessuti lipidi ed effetto di primo passaggio epatico con conversione a 11-idrossi-THC, metabolita con effetti psichici.
Picco plasmatico: 5,40 ng/ml (dose di estratto standardizzato di Cannabis contenente 21,6 mg di THC); 118,6 ng/ml (inalazione di 8 mg di THC); 162,2 ng/ml (Cannabis fumata corrispondente a 33,8 mg di THC).
Tempo di picco plasmatico: 60 minuti (dose di estratto standardizzato di Cannabis contenente 21,6 mg di THC); 17 minuti (inalazione di 8 mg di THC); 9 minuti (Cannabis fumata corrispondente a 33,8 mg di THC).
AUC: 1362 ng/ml/min (dose di estratto standardizzato di Cannabis contenente 21,6 mg di THC); 5987,9 ng/ml/min (inalazione di 8 mg di THC).
Il tetraidrocannabinolo (THC) si distribuisce rapidamente nei tessuti; attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Dopo 12-24 ore, la concentrazione plasmatica di THC, CBD e 11-OH-THC sono vicini o sotto il limite diagnostico di rilevabilità per effetto della clearance epatica e renale e per l’accumulo dei cannabinoidi nel tessuto lipidico. La redistribuzione a livello del tessuto lipidico dei cannabinoidi e il loro lento rilascio (dopo circa 4 settimane), spiega l’elevata emivita di queste molecole (>24 ore).
Il THC Si lega in quantità elevata alle proteine plasmatiche (circa 97%).
I cannabinoidi subiscono metabolismo epatico ad opera degli enzimi citocromiali P450. Il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), è convertito a 11-idrossi-tetraidrocannabinolo (11-OH-THC), farmacologicamente attivo ed equipotente al tetraidrocannabinolo, poi a 11-nor-9-carbossi-delta-9-tetraidrocannabinolo (THC-COOH), inattivo, che rappresenta il metabolita maggiormente presente nel sangue e nelle urine (Huestis, Cone, 1998). La conversione del THC a 11-OH-THC è catalizzata dall’enzima citocromiale CYP2C9. Sono stati identificati anche altri metaboliti idrossilati, di minor importanza, ottenuti per azione del CYP3A4.
Il cannabidiolo (CBD) è converti a 7-OH-CBD, che costituisce il derivato più importante; sono poi stati identificati circa una trentina di altri derivati.
L’escrezione dei cannabinoidi avviene sia attraverso i reni (un terzo dei metaboliti) sia con le feci (2 terzi dei metaboliti) ed è più rapida negli utilizzatori cronici di Cannabis. Il lento processo di escrezione dei cannabinoidi influenza il profilo di tollerabilità della droga soprattutto per quanto concerne gli effetti a livello cognitivo e psicomotorio. Una riduzione della funzionalità renale od epatica potrebbe comportare un aumento dei livelli plasmatici di THC e CBD o di metaboliti psicoattivi. In caso di un’eventuale impiego terapeutico della droga, quest’aspetto deve essere tenuto in considerazione per valutare la durata degli effetti collaterali della droga, in particolare nello svolgere attività che richiedono attenzione e coordinamento psicomotorio costante.
