Buprenorfina
Subutex, Suboxone e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Buprenorfina?
Dopo somministrazione sublinguale la biodisponibiità della buprenorfina è compresa tra il 30% e il 50% e la concentrazione massima nel sangue è raggiunta in media dopo circa 200 minuti (Mendelson et al., 1997; Bullingham et al., 1982). La concentrzione plasmatica aumenta con l’aumentare della dose, ma non in modo proporzionale (Harris et al., 2004).
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità della buprenorfina è pari a circa il 16%: per questa via di somministrazione infatti il farmaco viene ampiamente metabolizzato a livello intestinale ed epatico (effetto di primo passaggio) per N-dealchilazione e coniugazione con l’acido glucuronico (buprenorfina 3-O-glucuronide). Gli enzimi coinvolti nelle reazioni di metabolizzazione sono l’enzima citocromiale CYP3A4 e, in minor misura, CYP2C8, e l’enzima UGT1A1/1A3. Il derivato N-dealchilato (norbuprenorfina) possiede debole attività agonista sui recettori mu, contribuisce all’azione della buprenorfina ma non è noto in quale misura. Anche la norbuprenorfina viene coniugata con l’acido glucuronico per essere completamente eliminata.
Con la somministrazione transdermica (cerotto) la buprenorfina è assorbita attraverso la pelle in un lasso di tempo che, nel caso di un cerotto che rilascia il farmaco alla dose di 10 mcg/ora, è risultato di 17 ore per raggiungere concentrazioni di farmaco rilevabili (25 picogrammi/ml). La quantità di buprenorfina rilasciata dal cerotto è proporzionale alla dose contenuta (Wang et al., 2016). Dopo 7 giorni di applicazione del cerotto, viene erogato il 15% della quantità iniziale e le concentrazioni di buprenorfina in questo periodo di tempo risultano stabili. L’eliminazione della buprenorfina è più lenta dopo somministrazione transdermica rispetto alla somministrazione per via endovenosa.
Il profilo farmacocinetico della buprenorfina non cambia cambiando il sito di applicazione del cerotto, ma è stato osservato un maggior assorbimento del farmaco (+26%) quando il cerotto è posizionato nella parte alta della schiena rispetto al torace. Inoltre, in uno studio condotto su volontari sani, l’assorbimento aumenta se il cerotto viene applicato più volte nello stesso punto. Per questo motivo si raccomanda di alternare la sede di applicazione del cerotto e di non utilizzare la stessa per almeno 3-4 settimane. L’assorbimento aumenta anche quando il cerotto è avvicinato ad una fonte di calore (ad esempio boule dell’acqua calda o scaldino elettrico) e sono necessarie diverse ore, una volta allontanata la fonte di calore, perché la concentrazione di buprenorfina ritorni ai valori di pre-esposizione.
Nei pazienti anziani (over 75 anni) l’esposizione sistemica alla buprenorfina somministrata per via transdermica risulta sovrapponibile a quella osservata nei pazienti più giovani (50-60 anni), con una minor incidenza di effetti collaterali (Al-Tawil et al., 2013).
Dopo somministrazione intramuscolare, il picco massimo di concentrazione è raggiunto dopo circa 6 minuti.
Dopo somministrazione per via endovenosa in volontari sani, non dipendenti da oppioidi, la concentrazione plasmatica di buprenorfina aumenta in modo dose-dipendente fino a 12 mg e il tempo di picco plasmatico è pari a 10 minuti. La concenrazione massima del metabolita attivo, norbuprenorfina, è raggiunta dopo 10-15 minuti (Huestis et al., 2013).
Legame sieroproteico: 96%.
La buprenorfina si distribuisce diffusamente nei tessuti dell’organismo. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa risulta infatti elevato (430 L). L’emivita plasmatica è di 3-5 ore.
Il farmaco permea la placenta e attraversa la barriera ematoencefalica. Negli animali (ratto) le concentrazioni nel cervello sono risultate 2-3 volte più alte dopo somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione orale. Nel feto la buprenorfina è risultatata accumularsi nell’intestino a causa dell’immaturità del ricircolo enteroepatico fetale (escrezione biliare della buprenorfina).
Studi di farmacocinetica nella donna in gravidanza hanno evidenziato una riduzione significativa della concentrazione plasmatica della buprenorfina somministrata per via sublinguale per la terapia della dipendenza da oppioidi rispetto al periodo succesivo al parto. L’analisi dei dati suggerirebbe un aumento della clearance della buprenorfina durante la gravidanza e di conseguenza la necessità di un aumento della dose del farmaco (Bastian et al., 2017; Concheiro et al., 2011).
La buprenorfina è eliminata dall’organismo con un’emivita media di 32 ore. Tale valore dipende in parte dall’elevata lipofilia della molecola in parte dal riassorbimento della buprenorfina dopo idrolisi intestinale del derivato coniugato con l’acido glucuronico.
Clearance apparente (somministrazione sublinguale negli adulti): 1,3-3,2 L/ora/kg (Kuhlman et al., 1996; Bullingham et al., 1982).
La buprenorfina è escreta principalmente per via biliare (70%) e in minor misura per via renale (30%). Nelle feci sono escrete soprattutto buprenorfina tal quale e norbuprenorfina, mentre i derivati coniugati con l’acido glucuronico sono poco rappresentati. Nelle urine si osservano rapporti invertiti, per questa via sono eliminati preferenzialmente i derivati coniugati con l’acido glucuronico.
Pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica, la somministrazione di una singola dose di buprenorfina/naloxone (2,0/0,5 mg) per via sublinguale è stata associata ad un aumento del picco plasmatico e dell’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo AUC (indicatore di esposizione sistemica al farmaco) nei pazienti con ridotta funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. Il picco plasmatico e l’AUC della buprenorfina e del naloxone sono aumentati di circa 2 volte rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma. Nello studio (33 i pazienti da cui è stato possibile ottenere i dati) l’aumento dei parametri di farmcocinetici non è stato associato ad eventi avversi gravi (Nasser et al., 2015).
Sesso
Le donne evidenziano una maggior esposizione sistemica alla buprenorfina e ai suoi metaboliti norbuprenorfina e norbuprenorfina – 3- glucuronide rispetto agli uomini. Questa differenza di genere sembrerebbe dipendere, in parte, dal fatto che la donna presenta più massa grassa rispetto all’uomo e in parte a differenze dell’attività enzimatica citocromiale (Moody et al., 2011).
