Bromocriptina

Parlodel

Farmacologia - Come agisce Bromocriptina?

La bromocriptina è un agonista dopaminergico dei recettori post sinaptici della dopamina. Chimicamente è un derivato semisintetico dell’alcaloide ergotamina.

La bromocriptina deve la sua azione antiparkinsoniana e inibente il rilascio di prolattina alla sua capacità di interagire con i recettori per la dopamina mimando l’azione di quest’ultima. La dopamina è un neurotrasmettitore rilasciato da specifici neuroni chiamati dopaminergici.

Per capire a fondo il ruolo della dopamina occorre richiamare alcune nozioni di fisiologia del sistema nervoso centrale, delle vie dopaminergiche e dei nuclei della base.
Esistono quattro vie dopaminergiche (ovvero quattro vie di neuroni dopaminergici), ma ne verrano prese in considerazione solo due:
a) la via nigro-striatale, che collega substantia nigra e corpo striato
b) la via tubero-infundibolare, che collega ipotalamo e ipofisi

I nuclei della base sono strutture di sostanza grigia, poste nella parte più interna del cervello, che svolgono funzioni importanti nella programmazione e nella regolazione dei movimenti muscolari complessi, controllando direzione e sequenza dei movimenti di varie parti del corpo in stretta associazione con la corteccia motoria primaria (Guyton, Hall, 2016). I nuclei della base comprendono nucleo caudato, putamen, globo pallido (interno ed esterno), amigdala e claustro. Il nucleo caudato e il putamen formano il corpo striato, il putamen e il globo pallido formano il nucleo lenticolare. Strettamente connessi a caudato, putamen e globo pallido ci sono due strutture del mesencefalo (parte superiore del tronco encefalico), la substantia nigra (divisa in pars compacta e pars reticolata) e il nucleo subtalamico. Va ricordato che il corpo striato (nucleo caudato più putamen) può essere considerato il centro afferente a cui arrivano tutte le informazioni. Il flusso di informazioni dai nuclei della base alla corteccia è mediato dal talamo (un’area del diencefalo) che agisce come una sorta di porta d’ingresso per gli stimoli eccitatori che devono arrivare alla corteccia motoria.

Quando uno stimolo viaggia dal nucleo striato alla corteccia può seguire due vie:
1) Via diretta: utilizza come neurotrasmettitore il GABA (un tipo di neurotrasmettitore inibitorio) che ha un effetto inibitorio sul talamo. È importante ricordare che il talamo svolge un effetto inibitorio o comunque di controllo nei confronti degli stimoli eccitatori che arrivano alla corteccia. In seguito ad attivazione della via diretta si ha come effetto netto l’aumento del flusso eccitatorio in uscita dal talamo alla corteccia (Goodman e Gilman, 2006).
2) Via indiretta: utilizza come neurotrasmettitore il glutammato che ha un effetto eccitatorio sul talamo. L’effetto netto della stimolazione di questa via è una riduzione del flusso eccitatorio dal talamo alla corteccia.

La via nigro-striatale può essere identificata da neuroni presinaptici presenti nella substantia nigra, i quali, tramite il rilascio di dopamina, vanno ad attivare neuroni post-sinpatici del corpo striato. È di fondamentale importanza sottolineare che i neuroni postisinaptici dello striato presentano due diversi tipi di recettori per la dopamina:
D1: mediano effetti eccitatori aumentando i livelli intracellulari di AMPc (un secondo messaggeo)
D2: mediano effetti inibitori diminuendo i livelli di AMPc, riducendo le correnti di ione Ca e aumentando quelle di ione K
I neuroni dopaminergici che danno origine alla via diretta esprimono recettori di tipo eccitatorio D1 mente quelli che danno origine alla via indiretta esprimono recettori di tipi inibitorio D2, quindi la dopamina una volta rilasciata nello striato aumenta l’attività della via diretta e diminuisce quella della via indiretta.

Nel morbo di parkinson la progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra provoca rigidità, tremore involontario, difficoltà nei movimenti, disturbi del linguaggio. La causa di queste manifestazioni è proprio la progressiva incapacità dei neuroni dopaminergici della substantia nigra di secernere dopamina quando necessario. Il deficit di dopamina causa una mancata o insufficiente attivazione delle due vie neuronali sopracitate.

La bromocriptina deve la sua attività farmacologica alla capacità di legarsi ai recettori per la dopamina esercitando però effetti solo parzialmente analoghi a quelli della dopamina stessa. La bromocriptina si comporta infatti in maniera differente verso i recettori dopaminergici D1 e D2:
1) possiede attività agonistica nei confronti dei recettori D2 (mima l’effetto della dopamina nei confronti di questo recettore, attivandolo)
2) possiede attività parzialmente antagonista nei confronti dei recettori D1 (si comporta da competitore nei confronti di questo recettore limitandone parzialmente l’attivazione)
L’effetto risultante dell’azione della bromocriptina sui recettori D1 e D2 fa si che il farmaco rappresenti un valido supporto nella terapia della malattia di parkinson specialmente in pazienti già in trattamento con levodopa ma che cominciano a presentare fenomeni oscillatori dei sintomi (fenomeni on-off). Infatti la bromocriptina, rispetto alla levodopa, presenta il vantaggio di non dovere essere metabolizzata a livello presinaptico dai neuroni dopaminergici (al contrario della levodopa) e quindi può manifestare la sua attività in maniera ottimale anche in quei casi in cui il sistema dopaminergico non presenta più attività metaboliche sufficientemente efficienti.

Nella via dopaminergica tubero-infundibulare, che collega l’ipotalamo all’ipofisi, la dopamina è coinvolta nel controllo della secrezione degli ormoni dell’asse ipotalamo-ipofisi. Anomalie dopaminergiche in questa via provocano una secrezione incontrollata di alcuni ormoni quali prolattina e ormone della crescita. La bromocriptina mimando gli effetti della dopamina risulta efficace nel ripristinare la regolazione della secrezione ormonale di prolattina (donne con iperprolattinemia, pazienti con adenoma ipofisario prolattino-dipendente, uomini con ipogonadismo prolattino-dipendente) e di ormone della crescita (pazienti con acromegalia).