Bisoprololo
Sequacor, Cardicor, Congescor e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Bisoprololo?
Il bisoprololo è una molecola racemica poiché possiede un carbonio chirale (carbonio che si lega a quattro gruppi differenti) che determina la presenza di due molecole (enantiomeri R e S) identiche, speculari, non sovrapponibili, con caratteristiche farmacocinetiche che possono differire. Nel caso del bisoprololo la stereoselettività influenza il metabolismo citocromiale (CYP450) e l’escrezione renale, ma non altri parametri farmacocinetici quali picco plasmatico, tempo di plicco plasmatico ed emivita (Dutta et al., 1994; Horikiri et al., 1998).
La farmacocinetica del bisoprololo corrisponde ad un modello a due compartimenti con velocità di assorbimento di primo ordine (Grevel et al., 1989). La variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici è risultata limitata (Ågesen et al., 2019).
Dopo somministrazione orale, circa il 90% della dose di bisorpololo è assorbita nel tratto gastrointestinale: l’effetto di primo passaggio epatico è minimo (meno del 10% della dose). In studi in vitro (cellule epiteliali intestinali umane), l’assorbimento intestinale del bisoprololo è risultato saturabile, dipendente dal pH (diminuisce con l’aumentare dell’acidità) e dalla temperatura; significativamente ridotto da chinidina e difenidramina (Ishida et al., 2013).
Biodisponibilità dopo somministrazione orale: circa 90%.
La somministrazione del farmaco a stomaco pieno non modifica nè la velocità di assorbimento nè la quota di farmaco assorbita (Lancaster, Sorkin, 1988).
L’intervallo terapeutico è compreso tra 1,25 mg e 10 mg al giorno.
Picco plasmatico: 36-445 mcg/L.
Dopo somministrazione endovena (5 minuti) le concentrazioni più alte di bisoprololo sono state osservate a livello polmonare, renale ed epatico; dopo somministrazione orale (1 ora) a livello epatico e renale; concentrazioni maggiori di quelle plasmatiche si riscontrano nei polmoni, surrene e milza (Lancaster,Sorkin,1988).
Tempo di picco plasmatico: 2-4 ore.
Lo steady-state (52-56 mcg/L) viene raggiunto dopo 5 giorni di terapia (10 mg/die).
Somministrazioni ripetute non sembrano causare accumulo di farmaco o di metaboliti.
Legame sieroproteico: 26-33%.
La quota di bisoprololo che si lega alle proteine plasmatiche non sembra essere correlata alle concentrazioni ematiche (in vitro).
Vd: 235 L (dose orale di 10 mg), 226 L (somministrazione e.v.) (Lancaster, Sorkih, 1988).
Negli animali (ratto) il bisoprololo permea la barriera ematoencefalica più dell’atenololo, meno del metoprololo e del propranololo (Lancaster,Sorkin,1988).
Il bisoprololo attraversa la barriera placentare.
Il bisoprololo è metabolizzato a livello epatico tramite O-dealchilazione e successiva ossidazione con formazione di 3 acidicarbossilici, privi di attività beta-bloccante. Gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo sono CYP3A4, la cui interazione non è stereoselettiva, e CYP2D6, con interazione stereoselettiva (enantiomero R > enantiomero S). La stereoselettività interviene anche nella secrezione renale del farmaco: la clearance dell’enantiomero S è leggermente inferiore a quella dell’anantiomero R (rapporto S/R della clearance media pari a 0,68) (Horikiri et al., 1998).
Il bisoprololo è un inibitore della glicoproteina P (anche nota come ABCB1), proteina di trasporto transmembrana.
Il 50% della dose di bisoprololo somministrata viene eliminata con le urine in forma immodificata; la parte restante è escreta sottoforma di metaboliti. Meno del 2% è escreta con le feci. Poiché l’eliminazione del farmaco si distribuisce equamente tra rene e fegato, non è necessario aggiustare la dose in caso di ridotta funzionalità renale o epatica.
Clearance totale:14,2 L/h (volontari sani); 7,8 L/h (insufficienza renale). La clearance diminuisce anche in caso di alterata funzionalità epatica (Kirch et al., 1987).
Emivita di eliminazione: 9-12 ore (pazienti sani), prolungata a circa 18 ore in caso di insufficienza renale (Kirch et al., 1987). L’emivita risulta aumentare leggermente anche nei pazienti con insufficienza cronica stabile. La lunga emivita consente la monosomministrazione giornaliera.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (classe Pugh B e C), è stata osservata una riduzione della clearance orale e un aumento dei seguenti parametri: emivita di eliminazione, area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC, indicativa dell’assorbimento sistemico del farmaco), il tempo di picco plasmatico (somministrazione di una dose singola di bisoprololo). Inoltre, il volume di distribuzione è risultato correlare con il grado di insufficienza epatica. In caso di insufficienza epatica grave la concentrazione di creatinina e urea nel sangue è aumentata più del 50% in 4 pazienti su 9, senza conseguenze sulla tollerabilità del farmaco. L’andamento dei parametri farmacocinetici in questa classe di pazienti non richiede un aggiustamento del dosaggio di bisoprololo, ma raccomanda una dose massima giornaliera 10 mg (Hayes et al., 1987).
Insufficienza renale
La clearance della creatinina, parametro di funzionalità renale, influenza l’emivita di eliminazione, l’esposizione sistemica (area sotto la curva concentrazione-tempo o AUC), la clearance totale e il picco plasmatico del bisoprololo. Nei pazienti con grave insufficienza renale, l’emivita è risultata aumentare di quasi 2 volte (1,96). L’escrezione del bisoprololo equamente bilanciata tra rene e fegato, impedisce però un accumulo eccessivo di farmaco in caso di insufficienza renale grave: nei pazienti in dialisi i livelli di farmaco nelle 48 ore sono risultati sovrapponibili a quelli dei pazienti con funzionalità renale severa. Nei pazienti con insufficienza renale non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose; in caso di malattia renale severa o terminale, la dose massima raccomandata di bisoprololo è di 10 mg/die (Payton et al., 1987).
Allattamento
Il bisoprololo viene escreto nel latte materno. Poiché il bisoprololo presenta un legame con le proteine del sangue pari al 30% (il legame sieroproteico influenza la quota di beta-bloccante secreta nel latte materno), possiede un tasso di escrezione renale pari al 50% (parametro che influenza il tasso di accumulo neonatale di farmaco) e un’emivita moderatamente lunga, si stima che il rischio di accumulo neonatale possa essere moderatamente alto (LactMed, 2023).
Comunque nei pochi casi riportati in letteratura, relativi a neonati allattati da madri in terapia con bisoprololo, gli effetti avversi sono risultati minimi. Nel caso di una donna trattata con bisoprololo 20 mg/die (più metirapone e captopril) dopo il parto per malattia di Cushing manifestatasi durante la gravidanza, lo sviluppo del neonato (allattamento misto al 50%) a 5 settimane di vita risultava nella norma (Duke et al., 2019). In uno studio relativo a 11 donne trattate con bisoprololo (1-5 mg/die) durante l’allattamento (in 8 casi l’allattamento al seno era esclusivo), eventi avversi sono stati riportati in 2 bambini (l’età media dei bambini al follow up era di 49 mesi): sonnolenza in un caso e crescita ponderate ridotta nell’altro. Lo sviluppo psicomotorio, la salute fisica e psicosociale di tutti i bambini al follow up sono risultate nella norma (De-Haan et al., 2023).
