Azatioprina

Immunoprin, Azafor e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Azatioprina?

Circa il 15% dei pazienti trattati con azatioprina manifesta effetti collaterali al farmaco. L’incidenza, la natura e la gravità degli effetti collaterali sono influenzate dalla dose di farmaco somministrata, dalla durata della cura e dalla presenza concomitante di altre malattie e/o altre terapie.

Gli effetti collaterali più frequenti associati ad azatioprina sono dipendenti dalla sua azione farmacologica e consistono in effetti sulla depressione della funzione midollare che si manifestano clinicamente con anemia, riduzione della conta dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (piastrinopenia) (effetti collaterali dose-dipendenti) (Anstey et al., 1992). Alle dosi raccomandate di azatioprina quasi la metà dei pazienti manifesta leucopenia.

Fattori che favoriscono la tossicità midollare dell'azatioprina comprendono il deficit dell’enzima TPMT, l’insufficienza renale e l’insufficienza epatica. La tossicità ematica dell’azatioprina è più frequente all’inizio del trattamento ma sono stati riportati casi relativi ad una comparsa più tardiva.

Apparato respiratorio: (rari: 0,01-0,1%) polmonite interstiziale reversibile.

Cardiovascolari: ipotensione, tachicardia (nell’ambito di reazione da ipersensibilità).

Dermatologici: (non comuni: 0,1-1%) alopecia; sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta neutrofila), pellagra per interferenza con la vitamina B3 (Oliveria et al., 2011).
L’azatioprina è stata associata a perdita di capelli che spesso è risultata transitoria anche continuando il trattamento.

Ematici: (molto comuni: > 10%) leucopenia; (comuni: 1-10%) piastrinopenia, anemia; (non comuni: 0,1-1%) granulocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.

Epatici: (comuni: 1-10%) disfunzione epatica a differente eziologia (colestasi, colangite distruttiva, dilatazione dei sinusoidi, pelosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, e iperplasia rigenerativa-nodulare) di solito reversibile dopo sospensione dell'azatioprina; (non comuni: 0,1-1%) epatotossicità (<1% nei pazienti trapiantati); (rari: 0,01-0,1%) epatopatia venoocclusiva potenzialmente letale (occasionalmente, la sospensione dell'azatioprina ha portato alla scomparsa temporanea o permanente sia dei sintomi epatici sia del quadro istopatologico) (Read et al., 1986).

Gastrointestinali: (molto comuni > 10%) nausea e anoressia con vomito occasionale; (comuni: 1-10%) pancreatite (0,2-8%), specialmente in pazienti trapiantati e in quelli con malattia di crohn (Weersma et al., 2004); (non comuni: 0,1-1%) steatorrea, diarrea; (rari: 0,01-0,1%) ulcera gastroduodenale, emorragia, necrosi o perforazione intestinale, colite, diverticolite, generalmente dopo trapianto.
I disturbi gastrointestinali associati all’uso di azatioprina possono essere trattati frazionando la dose giornaliera di farmaco e/o somministrando il farmaco durante i pasti.
Nei pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali, un peggioramento della diarrea può dipendere dall’assunzione di azatioprina.

Muscoloscheletrici: mialgie, artralgie.

Sistemici: infezioni, tumori (fino al 2,8% dei pazienti: carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfomi non-Hodgkin, cancro della cervice uterina, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare; meno frequente, 0,1-1%: malattia linfoproliferativa in pazienti trapiantati quali linfomi epatosplenici a cellule T; molto rari < 0,01%: leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche); reazioni di ipersensibilità (malessere generale, abbassamento della pressione arteriosa, disturbi dell'equilibrio, incremento dei globuli bianchi, manifestazioni cutanee, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, brividi, sensazione di freddo, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento degli enzimi epatici).
Le infezioni sono state osservate in circa un quinto dei pazienti (20%) sottoposti a trapianto renale; in circa l’1-10% dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali (es. colite ulcerosa, malattia di crohn); in meno dell’1% dei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Nei pazienti in terapia con azatioprina è riportato un aumentato rischio di sviluppare tumori, più frequentemente in caso di trapianto rispetto ad altre indicazioni terapeutiche per le quali è prescritto il farmaco. Questo è stato messo in relazione con il fatto che nell’immunosoppressione in pazienti trapiantati si utilizzano dosi maggiori di azatioprina. Non si può comunque escludere una correlazione per altre indicazioni in cui vengano usati alti dosaggi di azatioprina per lunghi periodi di tempo, specialmente in terapie di mantenimento dopo la remissione clinica (Gombar et al., 1993; National Toxicology Program, 2011).
Da un punto di vista dell’incidenza, il tumore più frequentemente riportato nei pazienti in terapia con azatioprina è il carcinoma cutaneo a cellule squamose. Sembra che per svolgere una funzione “promotrice“ del tumore, l’azatioprina debba interagire con i raggi UVA, gli ultravioletti "duri" presenti nella radiazione solare ed emessi dalle lampade abbronzanti. La segnalazione viene da uno studio britannico, che ha esaminato un campione di pazienti sottoposti a trapianto d'organo e successivamente trattati con il farmaco per contrastare il rigetto. In vitro si è osservato che l'uso del farmaco determina un accumulo nel DNA delle cellule di una sostanza, la 6-tioguanina, molto reattiva se esposta agli ultravioletti A. In pratica, si ha una grande formazione di radicali liberi, o specie reattive dell'ossigeno che dir si voglia, con la conseguenza che il DNA viene alterato e si ha un gran numero di mutazioni cellulari, comprese quelle maligne. Diverso il caso del lupus eritematoso sistemico (LES), nel quale l'azatioprina si impiega a dosaggi analoghi a quelli del trattamento antirigetto. D'altra parte, i pazienti affetti da LES devono evitare l'esposizione solare, in quanto peggiora comunque le manifestazioni della malattia (O'Donovan et al., 2005).