Atorvastatina

Torvast e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Atorvastatina?

Gli effetti collaterali più comuni associati al trattamento con atorvastatina sono quelli di natura gastrointestinale: costipazione, flatulenza, dispepsia, e disturbi addominali.

L’atorvastatina ha mostrato un profilo di tollerabilità sovrapponibile a quello di lovastatina e pravastatina. In uno studio della durata di 12 mesi che ha confrontato atorvastatina 10 mg/die e lovastatina 20 mg/die, l’incidenza degli effetti avversi ha coinvolto, rispettivamente, il 20% e il 21% dei pazienti e ha provocato l’interruzione anticipata del trattamento nel 3% e 4% dei pazienti (Davidson et al., 1997). In un altro studio relativo ad atorvastatina (10-20 mg/die) e pravastatina (20-40 mg/die), l’incidenza di eventi avversi gravi è stata, rispettivamente, pari al 4% e al 9% (differenza non statisticamente significativa; nessuno degli eventi avversi è stato correlato al trattamento). Nessun paziente, indipendentemente dal farmaco somministrato, aveva manifestato miosite o aumenti delle transaminasi >/= 3 volte ULN. Frequenza simile era stata osservata fra le due statine, atorvastatina e pravastatina, per gli eventi avversi più comuni: costipazione (0% vs 3%), diarrea (< 1% vs 0%), dispepsia (2% vs 3%), flatulenza (1%), dolore addominale (4% vs 3%), cefalea (<1% vs 1%), insonnia (3%), nausea (1%), mialgia (<1% vs 0%) e rash (0% vs 1%) (Bertolini et al., 1997).

Dall’analisi dei dati raccolti da 44 trial clinici in cui atorvastatina era stata somministrata a dosi comprese fra 10 e 80 mg/die e confrontata vs placebo o altre statine, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento per eventi avversi è stata pari al 3% con atorvastatina vs 1% con placebo vs 4% con altre statine. Gli eventi avversi più frequentemente riportati per atorvastatina erano quelli a carico del tratto gastrointestinale. L’incremento persistente delle transaminasi (oltre 3 volte ULN) ha interessato lo 0,5% dei pazienti trattati con atorvastatina; è stato riportato un solo episodio relativo ad incrementi della creatinfosfochinasi > 10 volte ULN non associato a miopatia. L’incidenza di mialgia è stata pari all’1,9% con atorvastatina vs 0,8% con placebo vs 2% con altre statine e comunque il rischio non è risultato aumentare con la dose (Am. J. Cardiol., 2003)

Apparato respiratorio: sinusite, faringite; dolore diaframmatico associato a difficoltà respiratoria (Sulem et al., 2001); apnea da sonno (possibile effetto additivo con sulfasalazina) (Pharmasearch, 2008).

Centrali: cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia, insonnia, incubi; (non comune) neuropatia periferica, sudorazione notturna; (segnalazione sporadica) diminuzione delle capacità cognitive.
L’incidenza stimata di neuropatia periferica da statine è pari a 12 casi ogni 100.000 pazienti/anno. Condizioni che predispongono alla neuropatia periferica sono rappresentate da diabete e insufficienza renale. La neuropatia periferica si presenta con intorpidimento delle mani e dei piedi, andatura instabile e parestesia alle braccia e alle gambe. La sensibilità dolorifica è la prima ad essere compromessa. In caso di sintomi riconducibili a neuropatia periferica, la statina deve essere sospesa per 3-6 mesi e le cause devono essere accertate (diabete, insufficienza renale, ipotiroidismo). La ripresa della terapia farmacologica deve prevedere la sostituzione della statina già in uso e l’impiego di una dose minore di farmaco.
La somministrazione di atorvastatina (10 mg/die per 12 mesi, quindi 20 mg/die) ad una paziente con ipertensione, ipotiroidismo diabete, già in terapia con metoprololo, levotiroxina e benclamide, è stata associata a comparsa di perdita di memoria, difficoltà di socializzazione, alterazione dell’umore con perdita di interesse per le attività quotidiane. La sospensione dell’atorvastatina ha determinato la regressione della sintomatologia (King et al., 2001). Alterazioni cognitive, in particolare amnesia sono state riportate per tutte le statine, con prevalenza per atorvastatina e simvastatina. E’ possibile che la maggior lipofilia di atorvastatina e simvastatina, rispetto alle altre statine, consenta alle due molecole di attraversare più facilmente la barriera ematoencefalica. E’ stato ipotizzato un loro effetto ipocolesterolemizzante sulla disponibilità di colesterolo nella cellula neuronale con conseguente demielinizzazione, causa della perdita di memoria. Il colesterolo infatti partecipa della sintesi della mielina.
Nel Canadian Adverse Reaction Newsletter dell’ottobre 2005 erano riportati 19 casi di amnesia da statine di cui 8 per atorvastatina (statina con il maggior numero di segnalazioni). In una review pubblicata sulla rivista Pharmacotherapy per l’anno 2002 erano riportati 60 casi di amnesia da statine raccolti nel periodo novembre 1997-dicembre 2002 (23 segnalazioni per atorvastatina, superata solo da simvastatina a cui ne erano state attribuite 36). Ancora, uno studio condotto sul database dell’OMS, ha evidenziato 339 report per amnesia da statine di cui 160 per l’atorvastatina (statina con il maggior numero di segnalazioni) (FOCUS, 2006).

Dermatologici: rash cutaneo, prurito, orticaria; alopecia (Segal, 2002); (molto rari) dermatomiosite (Noel et al., 2001), edema angioneurotico, necrolisi epidermica tossica (Pfeiffer et al., 1998).

Ematici: piastrinopenia (Gonzales-Ponte et al., 1998).

Endocrini: (non comune) impotenza, ginecomastia (segnalazioni sporadiche) (Hammonas et al., 2006).
Il meccanismo ipotizzato per spiegare la comparsa di ginecomastia da statine coinvolge la soppressione della sintesi del colesterolo che porta all’inibizione della produzione di steroidi da parte delle gonadi con conseguente alterazione del rapporto estradiolo/testosterone.

Epatici: incremento delle transaminasi (AST, ALT), epatite, ittero colestatico.
Il rialzo dei valori delle transaminasi tende ad essere più frequente con l’incremento della dose del farmaco. Da un punto di vista generale, l’incremento della alanina aminotransferasi (ALT) è più specifico di danno epatico rispetto all’AST, il cui rialzo è più spesso legato al danno del muscolo scheletrico. In una metanalisi che ha preso in considerazione 21 trial clinici in cui l’atorvastatina era stata somministrata a dosaggi compresi fra 10 e 80 mg/die, l’incidenza di incrementi delle transaminasi >/= 3 volte il limite massimo normale (ULN) era pari allo 0,7%. Nessuno dei pazienti aveva manifestato miopatia (Black et al., 1998).
Nello studio clinico AVERT, che ha confrontato il trattamento con atorvastatina a dosaggio massimo (80 mg/die) con l’angioplastica coronarica, i pazienti con incrementi delle transaminasi >/= 3 volte ULN sono stati pari al 2,4% (Pitt et al., 1999).
Nello studio PROVE IT che ha confrontato atorvastatina (80 mg/die) e pravastatina (40 mg/die), l’aumento delle transaminasi > 3 volte ULN è stato riscontrato, rispettivamente, nel 2,4% vs 1,1% dei pazienti.

Gastrointestinali: costipazione, flatulenza, dispepsia, dolore addominale, nausea, diarrea; (meno comuni) anoressia, vomito, disgeusia; (raro) pancreatite.

Metabolici: (non comuni) iper/ipoglicemia; (segnalazione sporadica) diabete (paziente trattato con atorvastatina 10 mg/die) (Ohmura et al., 2005).

Muscoloscheletrici: incremento dei livelli di creatinfosfochinasi; crampi muscolari, mialgia, artralgia, tendinopatie inclusa rottura del tendine, miopatia (< 1%); (raro) rabdomiolisi.
La tossicità muscolare indotta dalle statine è dose-dipendente e la comparsa dei sintomi può richiedere mesi o anni. In uno studio finalizzato a valutare gli effetti delle statine sulla funzione muscolare, condotto in volontari sani mai trattati con questi farmaci, la somministrazione di atorvastatina (80 mg/die) è stata associata dopo 6 mesi ad un aumento medio della creatinfosfochinasi, marker di danno muscolare, di 20,8 U/L (p=0,0001 vs placebo) suggerendo che la statina possa indurre un danno muscolare contenuto anche in pazienti che non mostrino sintomi di mialgia. Inoltre nei pazienti trattati con atorvastatina una frazione maggiore rispetto al gruppo placebo ha evidenziato livelli di creatinfosfochinasi più alti del limite superiore di normalità (40 vs 29 volontari sani). Nel gruppo trattato con atorvastatina l’incidenza di mialgia è risultata superiore rispetto al gruppo placebo (19 vs 10 volontari sani, p=0,05). I volontari che hanno manifestato mialgia hanno riportato dolore soprattutto alle gambe mentre nel gruppo placebo, il dolore muscolare è risultato localizzato in diverse sedi. Fra i due gruppi, trattati con atorvastatina o placebo per 6 mesi, non sono state osservate differenze relative a forza muscolare o livelli di attività fisica, ma lo studio sembrerebbe confermare un aumento del dolore muscolare associato all’uso della statina (Parker et al., 2013).
L’incidenza stimata di miopatia indotta da statine risulta pari a 5-11 casi ogni 100.000 pazienti, mentre quella per rabdomiolisi è pari a 3,4 casi ogni 100.000 pazienti (mortalità pari al 10%). Il 60% dei casi di rabdomiolisi da statine riportati in letteratura era dovuto ad interazioni farmacologiche
La rabdomiolisi se non trattata porta a danno d’organo irreversibile con rischio di morte. Il meccanismo con cui le statine inducono rabdomiolisi non è noto. E’ stato ipotizzato che dipenda dalla deplezione dell’ubiquinone (coenzima Q10), co-fattore nel trasporto mitocondriale degli elettroni. Il processo che porta alla formazione dell’ubiquinone annovera tra i suoi precursori il mevalonato la cui sintesi è inibita dalle statine.
In una metanalisi che ha considerato 21 studi clinici, nessun paziente trattato con atorvastatina (10-80 mg/die) ha manifestato miopatia. Nello studio AVERT che ha confrontato atorvastatina al dosaggio più elevato (80 mg/die) e angioplastica coronarica, nessun paziente ha evidenziato miosite (incremento dei livelli di creatinfosfochinasi >/= 10 ULN) (Pitt et al., 1999). Nello studio PROVE IT, che ha confrontato atorvastatina (80 mg/die) vs pravastatina (40 mg/die), l’incidenza di mialgia e debolezza muscolare è risultata pari, rispettivamente, al 3,3% vs 2,7% dei pazienti; nessun paziente ha manifestato rabdomiolisi.
Le segnalazioni di rabdomiolisi da atorvastatina riportate dall’ADRAC (Adverse Drug Reaction Advisory Committee) sono state 26 (periodo di tempo: dall’immissione in commercio dell’atorvastatina fino al 2004) (AADRB, 2204).
Uno studio condotto dalla FDA e relativo al periodo 1997-2000 ha evidenziato che il 12,5% dei casi di rabdomiolisi da statine era a carico dell’atorvastatina (Omar, Wilson, 2002).

Oftalmici: neuropatia ottica ischemica (4 segnalazioni sul database dell’OMS).
In vivo, la somministrazione di statine è stata associata a degenerazione dose-dipendente del nervo ottico.

Sistemici: astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico, malessere, aumento di peso, reazioni allergiche; (molto raro) anafilassi.