Atomoxetina

Tossicità - Qual è la tossicità di Atomoxetina?

Sovradosaggio: dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi non fatali di sovradosaggio acuto e cronico di atomoxetina. I sintomi più comunemente riportati sono stati disturbi gastrointestinali, sonnolenza, vertigini, tremore e coportamento anomalo. Altri sintomi osservati hanno compreso iperattività, agitazione, tachicardia, aumento della pressione arteriosa, midriasi, secchezza della bocca, prurito e rash cutaneo. In alcuni casi sono stati riportate convulsioni e molto raramente prolungamento dell’intervallo QT. Nella maggior parte dei pazienti, comunque, i sintomi comparsi in seguito a sovradosaggio sono stati di grado lieve-moderato. Nei casi fatali l’atomoxetina era stata assunta insieme ad un altro farmaco. In caso di sovradosaggio mantenere la funzionalità respiratoria del paziente, anche ricorrendo a supporti esterni. Il carbone attivo può essere efficace per limitare l’assorbimento del farmaco se usato entro un’ora dall’ingestione di atomoxetina. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 6 ore.

Tossicologia: negli studi preclinici, sugli animali di laboratorio, non sono stati riscontrati rischi particolari per l’uomo. Le massime dosi tollerate negli animali hanno prodotto esposizioni all’atomoxetina simili o leggermente superiori a quelle che sono ottenute nei pazienti metabolizzatori lenti CYP2D6 con la massima dose giornaliera raccomandata. Negli animali giovani (ratti), la somministrazione di atomoxetina è stata associata ad un ritardo nella maturazione degli organi sessuali il cui significato per l’uomo non è noto (ritardo nella maturazione della pervietà vaginale con tutte le dosi di farmaco sperimentate, ritardo della separazione del prepuzio (dosi ≥10 mg/kg/die), lieve diminuzione del peso dell’epididimo e della conta spermatica (dosi ≥10 mg/kg/die). Nonistante questi riscontri, la fertilità e la capacità riproduttiva degli animali sono risultate nella norma.

Tossicità riproduttiva: sono stati condotti studi su conigli in gravidanza per valutare la tossicità riproduttiva dell’atomoxetina. Durante il periodo di organogenesi i conigli gravidi sono stati trattati con dosi di atomoxetina fino a 100 mg/kg/die. A tale dosaggio si sono verificati riduzione della nascita dei feti vivi, aumento del riassorbimento precoce, lieve aumento dell’incidenza di origine atipica dell’arteria carotidea e dell’assenza dell’arteria succlavia. Con la dose di 30 mg/kg/die non sono stati riscontrati effetti tossici a livello riproduttivo. A dosi di 100 mg/kg/die sono stati osservati differenti valori di AUC (area sotto la curva) nei conigli: l’esposizione all’atomoxetina non legata a proteine plasmatiche è risultata circa 3,3 volte (nei metabolizzatori rapidi CYP2D6) e 0,4 volte (nei metabolizzatori lenti CYP2D6), rispetto a quella negli uomini ad una dose massima giornaliera di 1,4 mg/kg/die.
In ratti trattati con atomoxetina prima dell’accoppiamento e successivamente durante l’organogenesi embrionale, l’esposizione a dosi di farmaco 5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (espressa in mg/m2) è stata associata a riduzione del peso fetale (solo femmine) e incompleta ossificazione delle vertebre del feto. Sempre nei ratti, per esposizioni di atomoxetina 5-6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (mg/m2) prima dell’accoppiamento e durante l’organogenesi e l’allattamento, sono stati osservati ridotto peso e sopravvivenza della prole. La correlazione di questi dati con l’uomo non è nota e i dati degli studi clinici a riguardo sono ancora equivoci.

DL50: dopo somministrazione orale 196 mg/kg (a digiuno); >300 mg/kg (non a digiuno) (topi) (USP, United States Pharmacopoeia).