Aripiprazolo

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Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Aripiprazolo?

L’aripiprazolo orale presenta un profilo farmacocinetico lineare nel range di dosaggio 5-30 mg/die, descrivibile con un modello a due compartimenti e una cinetica di assorbimento del primo ordine (Mallikaarjun et al., 2004).

Dopo somministrazione orale, l’aripiprazolo è assorbito nel tratto gastrointestinale. L’assorbimento del farmaco non è influenzato dalla presenza di cibo nello stomaco, ma l’assunzione del farmaco a stomaco pieno ritarda il tempo di picco plasmatico di 3 e 12 ore rispettivamente per l’aripiprazolo e il suo metabolita principale, il deidro-aripiprazolo.

Dopo 2 ore dalla somministrazione intramuscolare standard, l’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo (AUC), che indica l’assorbimento sistemico del farmaco, è risultata superare del 90% l’AUC della stessa dose somminitrata per via orale.

Dopo somministrazione intramuscolare a rilascio prolungato (depot) l’assorbimento dell’aripiprazolo è lento, con un’emivita di assorbimento di 28 giorni. L’assorbimento è risultato più veloce iniettando il farmaco nel muscolo deltoide rispetto al gluteo (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2022).

Biodisponibilità assoluta: 87% dopo somministrazione orale (effetto di primo passaggio epatico scarso); 100% dopo somministrazione intramuscolare standard o a rilascio prolungato (formulazione depot).

Tempo di picco plasmatico: 3-5 ore (somministrazione orale); 1-3 ore (somministrazione intramuscolare standard); 7 giorni (formulazione depot nel muscolo deltoide); 4 giorni (formulazione depot nel muscolo gluteo).

Dopo somministrazione orale, lo stato stazionario (steady state) è raggiunto in 14 giorni sia per l’aripiprazolo sia per il metabolita principale; allo steady state il profilo farmacocinetico di aripiprazolo è proporzionale alla dose. La concentrazione terapeutica stimata è compresa tra 120-270 ng/ml per l’aripiprazolo e tra 180-380 ng/ml per il metabolita attivo deidro-aripiprazolo (Hart et al., 2022). Per la maggior parte dei pazienti una dose iniziale di 10 mg/die determina concentrazioni efficaci nel sangue e nel cervello; per i metabolizzatori lenti (portatori di varianti genetiche del CYP2D6) possono essere efficacia dosi di 5 mg/die (Hart et al., 2022). Nell’intervallo terapeutico di dosaggio non è stata osservata saturazione o induzione del metabolismo del farmaco

L’analisi della concentrazione sierica dell’aripiprazolo in gravidanza mostra una riduzione significativa dei livelli del farmaco nel terzo trimestre (-52%; IC -62% - -39%; p <0,001). La rilevanza clinica di questo dato non è nota (Westin et al., 2018).

Con la formulazione depot, lo stato stazionario è raggiunto con la quarta dose (4 mesi) indipendentemente dalla sede dell’iniezione.

Legame sieroproteico: 99% (aripiprazolo e metabolita principale).

Vd: 4,9 L/kg (somministrazione orale). Il volume elevato indica un’ampia distribuzione dell’aripiprazolo nel comporta extravascolare.

L’aripiprazolo è escreto nel latte materno.

L’aripiprazolo è metabolizzato nel fegato, ad opera degli isoenzimi citocromiali CYP2D6 e CYP3A4, per deidrogenazione (CYP2D6, CYP3A4), idrossilazione (CYP2D6, CYP3A4) e N-dealchilazione (CYP3A4). Il metabolita principale, il deidro-aripiprazolo, possiede elevata affinità verso il recettore dopaminergico D2, simile a quella evidenziata per lo stesso aripiprazolo, e copre per circa il 40% l’esposizione sistemica di aripiprazolo (somministrazione orale).
Il genotipo CTP2D6 influenza in modo significativo sia la concentrazione plasmatica dell’aripiprazolo sia quella del suo principale metabolita (Kiss et al., 2020) L’enzima CYP2D6 presenta diverse varianti genetiche a cui corrispondono gradi di attività differente. Circa l’8% della popolazione caucasica, 3-8% degli africani e afroamericani e il 2% degli asiatici possiede un enzima CYP2D6 non funzionale (metabolizzatori lenti). Per questa parte della popolazione, la concentrazione sierica dei deidro-aripiprazolo risulta circa il 22% di quella dell’aripiprazolo (aripiprazolo e metabolita hanno concentrazioni comparabili quando CYP2D6 possiede attività normale) e l’esposizione sistemica dell’aripiprazolo aumenta di circa il 60% rispetto alla popolazione con attività normale di CYP2D6 (metabolizzatori rapidi o estensivi). L’incremento del 60% è il risultato, da un lato, dell’aumento dell’esposizione sistemica dell’aripiprazolo pari all’80% rispetto ai metabolizzatori rapidi, e dall’altro, della diminuzione dell’esposizione del metabolita pari a circa il 30%. Nei metabolizzatori lenti, inoltre, la co-somministrazione di aripiprazolo con un farmaco inibitore del CYP2D6, ad esempio la chinidina, può provocare un incremento dell’esposizione sistemica dell’aripiprazolo superiore al 100% (con chinidina l’incremento è pari al 112%). Nei metabolizzatori intermedi, in cui uno dei due alleli del gene che codifica per il CYP2D6 non è funzionale, la concentrazione sierica del deidro-aripiprazolo risulta pari al 35% di quella dell’aripiprazolo (Kiss et al., 2020).

Emivita: 75 ore (aripiprazolo, somministrazione orale); 94 ore (deidro-aripiprazolo, somministrazione orale) (Winans, 2003); 146 ore (aripiprazolo, metabolizzatori lenti, somministrazione orale); 46,5 giorni (aripiprazolo formulazione depot intramuscolare, dose di 400 mg); 29,9 giorni (aripiprazolo depot intramuscolare, dose di 300 mg).

L’aripiprazolo è escreto sia con le urine (25% della dose somministrata, meno dell’1% come farmaco immodificato) sia con le feci (55% della dose, di cui il 18% come farmaco immodificato).

Pazienti epatopatici
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio anche in caso di insufficienza epatica grave. Nei pazienti con insufficienza epatica grave si raccomanda di somministrare il farmaco con cautela.

Pazienti nefropatici
in caso di insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min), il picco plasmatico dell’aripiprazolo (dose singola orale pari a 15 mg) e del deidro-aripiprazolo aumentano rispettivamente del 36% e del 53%, mentre l’AUC del primo diminuisce del 15% e quella del secondo aumenta del 7%. L’escrezione renale di farmaco immodificato rimane inferiore all’1%. L’insufficienza renale non richiede quindi un aggiustamento del dosaggio del farmaco.

Pazienti anziani
Il profilo farmacocinetico di aripiprazolo non presenta variazioni significative nella popolazione di età maggiore o uguale a 65 anni rispetto a quella di età compresa tra 18 e 64 anni. La riduzione della clearance nella popolazione anziana (meno 20%) non giustifica variazioni nel dosaggio di farmaco da somministrare

Pazienti pediatrici
Il profilo farmacocinetico di aripiprazolo dopo somministrazione orale in pazienti pediatrici (10-17 anni) è risultato paragonabile a quello dei pazienti adulti. La somministrazione di dosi scalari fino a 30 mg/die ha evidenziato un profilo farmacocinetico lineare come già riportato per i pazienti adulti. Nell’intervallo terapeutico considerato, l’antipsicotico è risultato ben tollerato: sebbene nello studio di riferimento tutti i pazienti abbiamo manifestato almeno un evento avverso, nessuno di questi era grave (Findling et al., 2008b).

Sesso
Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di aripiprazolo orale dipendentemente dal sesso del paziente. La differenza evidenziata per il picco plasmatico (+30%) e per l’AUC (+40%) nelle donne rispetto agli uomini è da ricondurre alla differenza di peso esistente fra i due sessi (25%).

Etnia
Nei trial clinici non sono state evidenziate differenze nel profilo farmacocinetico della molecola in popolazioni di differente etnia.

Fumatori
Non son richiesti aggiustamenti del dosaggio per l’aripiprazolo nella popolazione fumatrice. Il farmaco infatti non subisce glucuronazione e non è metabolizzato dall’enzima citocromiale CYP1A2 (il fumo è un induttore di questo enzima).