Alprazolam

Xanax, Frontal e altri

Farmacologia - Come agisce Alprazolam?

L’alprazolam è una triazolobenzodiazepina a breve durata d’azione che possiede attività ansiolitica, anticonvulsivante e miorilassante.

L’alprazolam determina effetti ansiolitici simili a quelli del diazepam, ma è circa 10 volte più potente (Dawson et al., 1984).

In vivo, inibisce le convulsioni causate da pentilentetrazolo, nicotina e stricnina; l’effetto anticonvulsivante è superiore a quello di diazepam e clonazepam.

Determina effetti miorilassanti superiori a quelli dati da clordiazepossido e diazepam.

L’alprazolam manifesta inoltre effetti antidepressivi a dosi superiori di quelle ansiolitiche.

L’alprazolam sembra ridurre il tempo di latenza del sonno, il numero dei risvegli notturni, gli stadi 3-4 e REM del sonno in modo dose-dipendente; gli effetti sul sonno REM sono simili a quelli provocati dagli antidepressivi triciclici.

L’alprazolam provoca rapidamente dipendenza fisica e psichica; la sua sospensione, anche se graduale, può essere accompagnata dalla comparsa della sindrome astinenziale. Questo limita l’assunzione dell’alprazolam a terapie di breve durata d’azione.

La somministrazione di benzodiazepine caratterizzate da rapida eliminazione, come l’alprazolam, è associata a manifestazioni precoci di eccitabilità (ansietà, panico) e a un marcato effetto rebound di insonnia, quest’ultimo evidente anche in caso di somministrazione intermittente per brevi periodi.

La rapida tolleranza, l’ipereccitabilità e l’insonnia sembrano causate da una sovrastimolazione del sistema loco ceruleo-noradrenalina e dell’asse ipotalamico-pituitario-adrenalico conseguente ad un’alternanza fra soppressione (effetto diretto del farmaco) e attivazione (effetto rebound fra una dose e l’altra di farmaco) dei sistemi stessi (Pharmacology, 1995).

Le forme di abuso del farmaco sono state riportate sia per pazienti con dipendenza da oppioidi in terapia con metadone sia in quelli non dipendenti. La condizione di abuso è di difficile diagnosi in quanto i metaboliti dell’alprazolam nelle urine si trovano in concentrazione molto bassa.

L’alprazolam interagisce tramite:
1) il potenziamento della trasmissione gabaergica attraverso l’interazione con il recettore benzodiazepinico (Medico e Paziente, 1995);
2) l’attivazione dei recettori alfa 2-adrenergici e downregolation dei recettori beta-adrenergici a livello corticale (Medico e Paziente, 1995);
3) l’inibizione del PAF (Platelet Activating Factor-fattore di attivazione piastrinico) (Mikashima et al., 1987);
4) la soppressione dell’ormone rilasciante la corticotropina (CHR) a livello del loco ceruleo (Owens et al., 1991);
5) la depressione dell’asse ipotalamico-pituitario-adrenalico.

L’interazione con il sistema adrenergico è responsabile degli effetti simili a quelli degli antidepressivi triciclici, che l’alprazolam esplica sul tono dell’umore.

L’alprazolam non altera le concentrazioni centrali di serotonina, la liberazione o il reuptake della noradrenalina (Dawson et al., 1984).

Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)
Il disturbo d’ansia generalizzato (GAD) si caratterizza per la presenza di ansia persistente, ad andamento cronico. I sintomi più frequenti sono: sensazione di irrequietezza, facile affaticabilità o difficoltà di rilassarsi, difficoltà nella concentrazione o testa vuota, irritabilità, tensione muscolare, difficoltà ad addormentarsi, palpitazioni, sudorazione, dispnea e nausea.
Le benzodiazepine sono tra i farmaci più prescritti per il trattamento di questo disturbo grazie alla loro rapidità d’azione (20-30 minuti dopo l’assunzione), tuttavia possono condurre alla dipendenza psico-fisica e all’assuefazione con tendenze di abuso.

Rispetto agli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), altra categoria di farmaci efficace nel ridurre i sintomi dovuti all’ansia, le benzodiazepine hanno un inizio d’azione più rapido ma minore efficacia sui sintomi depressivi (Rickels, Rynn, 2002; Sheehan, 2002).

In uno studio preliminare che ha confrontato l’efficacia nel trattamento del GAD dell’alprazolam con quella del pregabalin (antiepilettico), non è stata osservata una differenza significativa dell’efficacia tra i due farmaci (Rickels et al., 2005).

Disturbo da attacchi di panico (DAP)
Il disturbo da attacchi di panico (DAP) si caratterizza per la presenza di episodi di intensa paura o disagio, accompagnati da una serie di sintomi somatici e cognitivi (palpitazioni, tachicardia, sudorazione, dispnea, tremori, nausea, svenimento, derealizzazione, depersonalizzazione, brividi o vampate di calore e parestesie) che compaiono improvvisamente e raggiungono la loro massima intensità nel giro di 10 minuti. Questi attacchi si manifestano ripetutamente e, una volta superati, persiste per ore un forte senso di ansia. La diagnosi di DAP si basa sulla presenza degli attacchi di panico per almeno un mese, associati a preoccupazione persistente di nuove crisi (ansia anticipatoria) e a preoccupazione riguardante le conseguenze dell’attacco stesso o ad alterazione del comportamento abituale (sviluppo di fobie).

Le classi di farmaci impiegate nella gestione degli attacchi di panico sono le benzodiazepine e gli antidepressivi. Il trattamento farmacologico è preceduto e/o affiancato dalla terapia cognitivo-comportamentale (CBT) che rappresenta uno dei cardini nell’approccio al paziente con disturbi d’ansia.

Gli studi clinici controllati, che hanno valutato l’efficacia delle benzodiazepine nel DAP, hanno confrontato, nella quasi totalità dei casi, l’alprazolam con il placebo. Impiegato a dosi giornaliere di 4-6 mg, l’alprazolam è risultato più efficace rispetto al placebo già dopo una settimana di trattamento con percentuali di pazienti liberi da attacchi di panico del 50-75% per l’alprazolam e del 15-50% per il placebo. Nello studio numericamente più ampio (480 soggetti), la differenza a favore dell’alprazolam veniva meno se si consideravano solamente pazienti che avevano terminato il trattamento (Ballenger et al., 1998).

In uno studio di confronto tra l’alprazolam e un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), la paroxetina, entrambi i principi attivi sono risultati di efficacia simile al placebo con percentuali di pazienti liberi da attacchi di panico del 59% per la paroxetina, del 62% per l’alprazolam e del 63% per il placebo; questo risultato è probabilmente legato all’elevato tasso di risposta al placebo rispetto ad altri studi nonchè ai bassi dosaggi di farmaco attivo impiegati nello studio (2,8 mg/die con alprazolam e 26 mg/die con paroxetina).

Gli SSRI sono spesso impiegati in associazione con alprazolam per il trattamento del disturbo da panico, poichè l’associazione migliora la risposta iniziale e la benzodiazepina può essere sospesa dopo circa 6 settimane. Gli SSRI sono da preferirsi per i trattamenti a lungo termine.

Alcuni studi hanno confrontato l’alprazolam con l’imipramina senza rilevare sostanziali differenze a 8-16 settimane di trattamento e a dosaggi rispettivamente di 6 e 150 mg/die. Tra questi trial uno studio multicentrico ha arruolato più di 1100 soggetti con DAP e ha evidenziato come dopo 8 settimane di trattamento il 70% dei soggetti che assumevano alprazolam ed imipramina non presentava attacchi di panico, a differenza del gruppo randomizzato al placebo, in cui solo il 50% dei soggetti non presentava attacchi di panico.
Un lavoro condotto in 25 pazienti ultrasessantenni che utilizzava dosaggi di farmaco dimezzati rispetto a quelli normalmente impiegati nei giovani non ha evidenziato differenze di efficacia tra i due trattamenti (Sheikh, Swales, 1999).

Dai dati di letteratura, per il trattamento del DAP, tutti i farmaci sono risultati di efficacia superiore al placebo, tuttavia, i composti ad azione serotoninergica (gli SSRI e la clomipramina) sono apparsi significativamente più efficaci dell’alprazolam e dell’imipramina.

Disturbo da stress post-traumatico (PTSD)
Il farmaco può ridurre l’ansia in pazienti con disturbo da stress post-traumatico (PTSD), ma non ha evidenziato efficacia terapeutica nel prevenire lo sviluppo del PTSD quando somministrato a pazienti in seguito ad esperienze traumatiche. Inoltre, i sintomi da astinenza da alprazolam sono risultati particolarmente gravi nei pazienti con disturbo da stress post-traumatico trattati per periodi prolungati (Davidson, 2004). Gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) sono più efficaci per queste indicazioni, le benzodiazepine possono quindi essere utilizzate come terapia aggiuntiva per brevi periodi di tempo.

Disturbo disforico premestruale (PMDD)
Studi clinici condotti con alprazolam per il trattamento di donne con disturbo disforico premestruale (PMDD), caratterizzato da depressione, ansia, disforia, tensione e irritabilità, hanno fornito esiti contrastanti.
Alcuni studi hanno evidenziato efficacia nel ridurre i sintomi in un periodo di alcuni mesi. In uno studio in cui alprazolam è stato somministrato alle dosi di 0,25-0,50-0,75 mg 3 volte/die, solo una su quattro scale di valutazione ha evidenziato un miglioramento del punteggio, peraltro non statisticamente significativo. Il farmaco non è risultato efficace nel migliorare i sintomi soggettivi (Schmidt et al., 1993). Le benzodiazepine, inoltre, poichè gravate dal rischio di dipendenze, potrebbero rappresentare un’opzione terapeutica idonea solo in presenza di ansia.

Psicosi acute
L’alprazolam è utilizzato anche nel trattamento di psicosi acute (Barbee et al., 1992; Jonas, Cohon, 1993).

Fibromialgia
La fibromialgia è caratterizzata da dolore cronico muscolare diffuso, cefalea muscolo-tensiva, dismenorrea e sindrome dell’intestino irritabile. Le cause sono sconosciute, le ipotesi formulate a riguardo spaziano dall’alterato metabolismo dei neurotrasmettitori centrali, al difettoso funzionamento del sitema nocicettivo, all’alterato funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

L’uso combinato di alprazolam e ibuprofene, basato sulla risposta ottenuta in 7 pazienti su 15 contro 4 su 14 con placebo, ha riportato benefici (Russell et al., 1991), ed è più efficace dei farmaci stessi in monoterapia.

Il ruolo dell’alprazolam nella gestione del paziente con fibromialgia potrebbe essere giustificato per i suoi effetti sul sonno. Sembra infatti che la maggior parte dei pazienti con fibromialgia presenti disturbi del sonno che potrebbero rappresentare l’inizio di un quadro sintomatologico che spesso evolve verso la depressione (Bigatti et al., 2008).

Alprazolam a lento rilascio
L’alprazolam è disponibile con una formulazione a lento rilascio che ha lo scopo di ridurre la necessità di frequenti somministrazioni e l’insorgenza di ansia tra una dose e l’altra.

L’alprazolam a rilascio immediato viene assorbito ed eliminato rapidamente, con picchi acuti di concentrazioni sieriche. Le concentrazioni sieriche di alprazolam a lento rilascio raggiungono un picco simile a quello ottenuto con la formulazione a rilascio immediato (in 4-12 ore piuttosto che in 1-2 ore), raggiungono un plateau in prossimità del picco di concentrazione e in seguito diminuiscono lentamente, con un’area sotto la curva (AUC) più ampia di quella dell’alprazolam a rilascio immediato (Wright, 1995).

Sono stati pubblicati due studi clinici che riguardano l’alprazolam a lento rilascio. In uno di questi studi, la benzodiazepina a lento rilascio è risultato efficace come quella a rilascio immediato, ed entrambe significativamente più efficaci del placebo; la sonnolenza si è manifestata più frequentemente con l’alprazolam a rilascio immediato (86%) rispetto all’alprazolam a lento rilascio (79%) o al placebo (49%) (Pecknold et al., 1994). Nell’altro studio, l’85% dei pazienti trattati con l’alprazolam a lento rilascio, contro il 61% dei pazienti trattati cn placebo, ha riportato un blocco totale degli attacchi di panico alla fine delle 6 settimane di trattamento. L’effetto collaterale più frequente è stata la sedazione (Schweizer et al., 1993).

Due studi successivi di 8 settimane non sono stati in grado di dimostrare una superiorità rispetto al placebo. Inoltre non sono disponibili dati di letteratura che evidenzino vantaggi terapeutici, cioè di riduzione della sintomatologia ansiosa tra una somministrazione e quella successiva di farmaco, della formulazione a lento rilascio rispetto a quella a rilascio immediato (Med. Lett., 2003).