Aciclovir

Aciclin, Cycloviran e altri

Farmacologia - Come agisce Aciclovir?

L’aciclovir (INN: Acyclovir) è un farmaco antivirale attivo verso i virus erpetici; è un analogo strutturale della guanina.

L’aciclovir agisce bloccando la sintesi del DNA virale, impedendo la replicazione cellulare senza interferire con la duplicazione del DNA umano.

Viene attivato da una timidina chinasi per fosforilazione. Una volta attivato agisce sia inibendo la DNA polimerasi sia alterando la struttura del DNA dove viene incorporato in sostituzione di desossiguanosina trifosfato con cui compete.

ED50: 0,01-1,7 mg/ml (HSV-1); 0,01-0,8 mg/ml (HSV-2); 0,07-2,3 mg/ml (VZV); 0,3-1,57 mg/ml (EBV); 5-45 mg/ml (CMV) (Balfour, 1984).

Nelle infezioni da Herpes simplex la terapia sistemica induce maggiore efficacia terapeutica rispetto al solo trattamento topico.

L’aciclovir mostra maggiore efficacia verso l’Herpes simplex di tipo 1(HSV-1) e il virus varicella-zoster (VZV) rispetto all’Herpes simplex di tipo 2 (HSV-2).

In caso di infezioni da H. simplex, l’aciclovir risulta poco attivo nell’eradicare il virus allo stato latente. Il virus infatti non induce immunizzazione consentendo la comparsa di recidive (forma virale latente).

In vitro, l’aciclovir risulta più attivo di idoxuridina (10 volte), citarabina, trifluridina, vidarabina (160 volte) verso l’Herpes simplex; l’efficacia terapeutica risulta potenziata dall’associazione con interferone.

L’aciclovir è di scarsa efficacia terapeutica verso il virus Epstein-Barr (EBV) e il citomegalovirus (CMV) (Datta, Kelley, 1983).

Non sembra essere attivo sui virus vaccini, sull’adenovirus di tipo 5 e su alcuni RNA virus tra cui quelli che provocano la febbre gialla, il morbillo e diverse forme di influenza.

Nelle encefaliti in pazienti in età adulta o in età pediatrica, ma non nei neonati, l’aciclovir sembra superiore a vidarabina nel risolvere l’infezione e ridurre la mortalità.

L’aciclovir mostra attività terapeutica anche nella anemia aplastica in caso di pazienti non responsivi alla terapia con immunosoppressori.

L’aciclovir risulta più efficace rispetto a “nessun trattamento” nel ridurre l’incidenza di infezioni in pazienti sottoposti a trapianto del midollo osseo (59% dei pazienti trattati vs 75% dei pazienti non trattati hanno riscontrato l’infezione) (Meyers et al., 1988); in pazienti sottoposti a trapianto renale (36% dei pazienti trattati vs 61% dei pazienti non trattati hanno riscontrato l’infezione) (Balfour et al., 1989).

Infezioni orali
In caso di leucocheratosi (in pazienti con infezioni HIV) l’aciclovir in associazione con zidovudina è risultato efficace in pazienti non responsivi al singolo trattamento con zidovudina (Brockmeyre et al., 1989).

L’aciclovir, usato per prevenire infezioni da Herpes simplex in pazienti con mucositi, non ha impatto sull’incidenza o sulla severità di mucositi indotte da chemioterapia (Bubley et al., 1989; Bergmann et al., 1997).

La somministrazione orale di aciclovir nel trattamento della gengivostomatite erpetica, entro 3 giorni dall’insorgenza dell’infezione, ha diminuito la durata di tutte le manifestazioni cliniche e l’infettività dei soggetti colpiti. In pazienti pediatrici (età: 1-6 anni) con gengivostomatite erpetica, la durata delle lesioni orali ha evidenziato una durata minore nel gruppo trattato con aciclovir (15 mg/kg 5 volte/die per 7 giorni) rispetto al gruppo placebo (4 vs 10 giorni) e una scomparsa più rapida dei seguenti sintomi: febbre (1 vs 3 giorni), lesioni extra-orali (attorno alla bocca ma fuori dalla cavità orale) (0 vs 5,5 giorni), difficoltà nell’alimentazione (4 vs 7 giorni) e nel bere (3 vs 6 giorni), shedding virale (rilascio del virus sulla cute; corrisponde al tempo in cui, pur essendo asintomatico, il virus è contagioso) (1 vs 5 giorni) (Amir J. et al., 1997).

Herpes genitale
Uno schema terapeutico di 2 giorni con aciclovir può rappresentare una valida alternativa alla terapia standard che prevede la somministrazione di farmaci antivirali per 5 giorni nel trattamento dell’Herpes genitale ricorrente.
L’aciclovir (800 mg somministrati per os 3 volte/die), somministrato per 2 giorni a pazienti con infezione ricorrente da virus Herpes simplex di tipo 2, rispetto al placebo, ha ridotto in modo significativo la durata delle lesioni (4 giorni vs 6 giorni; p=0.001), gli episodi (4 giorni vs 6 giorni; p<0,001), lo shedding virale (25 ore vs 58,5 ore; p=0.04) ed ha aumentato la proporzione di episodi falliti (p=0.029) (Wald et al., 2002).

Nel trattamento delle infezioni da virus Herpes simplex nelle donne in gravidanza, l’aciclovir riduce in modo significativo le lesioni da virus, ma non le elimina.
In uno studio, donne con infezione ricorrente a livello genitale da virus Herpes simplex sono state assegnate in modo random a ricevere aciclovir (400 mg 3 volte/die) o placebo per 36 settimane di gestazione e fino al parto. Nel 14% (11/78) delle donne trattate con placebo e nel 5% (4/84) delle donne sottoposte ad aciclovir si sono presentate al momento del parto lesioni ai genitali (p=0.08); colture di Herpes simplex e positività nella reazione polimerasica a catena (polymerase chain reaction) in prossimità del parto si sono osservate nel 7 e 34% delle donne nel gruppo placebo e in 0 e 2% delle donne trattate con aciclovir (p=0.03 e p<0.01, rispettivamente); nel 6% delle donne trattate con l’antivirale, tramite la reazione polimerasica a catena, il virus dell’Herpes simplex è stato rilevato in più del 20% dei giorni.
A causa dell’infezione da virus Herpes simplex è stato necessario ricorrere al parto cesareo nel 10% (n=8) delle donne nel gruppo placebo e nel 4% (n=3) delle donne nel gruppo aciclovir (p=0.17) (Watts et al., 2003).

Nella soppressione dell’Herpes genitale recidivante, un’analisi di 14 studi clinici randomizzati, che avevano arruolato un totale di 6158 pazienti ha confermato l’alta efficacia clinica degli antivirali; infatti, il rischio relativo globale di sviluppare almeno una recidiva durante il periodo dello studio si riduce del 47% nei gruppi trattati con i farmaci antivirali, rispetto al placebo.
I regimi meglio valutati, con efficacia comparabile tra loro sono stati: aciclovir 400 mg 2 volte/die, valaciclovir 250 mg 2 volte/die, e famciclovir 250 mg 2 volte/die, o valaciclovir 500 mg 1 volta/die (Lebrun-Vignes et al., 2007).

Infezioni oculari
In caso di retiniti provocate dal virus citomegalico, l’aciclovir risulta efficace in associazione con zidovudina in pazienti immunocompromessi.

Nella cheratite dendritica da Herpes simplex l’aciclovir mostra efficacia terapeutica superiore a vidarabina (93% vs 83%) (Young et al., 1982); nelle cheratiti da Herpes zoster determina più rapidamente di betametasone la scomparsa dei sintomi (76 giorni vs 280 giorni) (McGill, Chapman, 1983).

In pazienti sottoposti a cheratoplastica perforante (trapianto di cornea) a causa di cheratite erpetica, l’aciclovir per os è risultato efficace quanto valaciclovir per os nella prevenzione delle recidive (3 recidive su 19 pazienti trattati con aciclovir vs 2 recidive su 20 pazienti trattati con valaciclovir; i fallimenti dopo trapianto sono stati 2 in entrambi i gruppi di trattamento). Dopo 1 anno, l’acuità visiva è risultata migliorata, rispetto al basale, con entrambi i farmaci ma si è leggermente deteriorata dopo 5 anni nel gruppo trattato con aciclovir (Goldblum et al., 2008).

Herpes labiale
Nel trattamento dell’herpes labiale ricorrente, l’aciclovir per via topica è stato confrontato con il gel di silice che è risultato indurre sollievo dei sintomi (tensione, formicolio, prurito, sensazione di bruciore, dolore) più velocemente dell’antivirale (Zschocke et al., 2008).

Anche i nuovi patch a base di idrocolloidi (“Compeed cold sore patch”) si sono rivelati efficaci quanto l’aciclovir per via topica nel trattamento dell’Herpes simplex labiale (Karlsmark et al., 2008).

Infezioni da Herpes zoster
Nel trattamento delle infezioni da Herpes zoster l’aciclovir è risultato meno efficace di valaciclovir nel ridurre la durata del dolore associato alle lesioni cutanee e la neurite post-erpetica (Beutner et al., 1995).

Nel trattamento della varicella, una revisione di 3 studi clinici controllati e randomizzati, condotti in pazienti di età minore di 18 anni, ha evidenziato come con aciclovir siano diminuiti i giorni di febbre (-1,1 giorni) e il numero massimo delle lesioni (-76 lesioni). Il farmaco non è risultato efficace per quanto riguardava numero di giorni necessari affinchè non si manifestassero nuove lesioni e numero di giorni necessari alla scomparsa del prurito. Non sono state osservate, inoltre, differenze clinicamente importanti tra aciclovir e placebo per le complicanze associate alla varicella o agli effetti collaterali dovuti alla terapia farmacologica (Klassen et al., 2005).

Aids
Sebbene non prevenga la trasmissione del virus HIV-1, l’aciclovir è risultato diminuire i livelli di RNA del virus HIV a livello plasmatico, genitale, rettale e seminale in pazienti coinfettati dal virus Herpes simplex di tipo 2 (HSV-2). Questo effetto potrebbe dipendere dalla riduzione dell’infiammazione HSV-2-mediata dall’aciclovir (effetto indiretto), anche se alcuni dati preclinici hanno suggerito una possibile azione inibitoria diretta dell’aciclovir sulla trascrittasi inversa del virus HIV. Non è noto se l’aciclovir sia efficace anche in pazienti HIV-positivi ma HSV-2 negativi (Vanpouille et al., 2009).

Resistenza
Può insorgere resistenza verso aciclovir sia per Herpes simplex che per varicella-zoster.

La resistenza può essere dovuta a:
1) selezione di ceppi virali carenti dell’enzima timidina chinasi.
2) alterata specificità dell’enzima timidina chinasi.
3) ridotta sensibilità della DNA polimerasi.

I ceppi virali che mostrano resistenza ad aciclovir generalmente sono caratterizzati da una minore virulenza nei confronti di pazienti immunocompetenti ma non verso quelli immunodepressi (AIDS).

Può insorgere resistenza crociata con brivudina, idoxuridina, ganciclovir quando la resistenza è dovuta a carenza di timidina sintetasi; infatti anche questi antivirali sono attivati per fosforilazione.

L’alterata specificità della chinasi può determinare resistenza crociata con brivudina, mentra la ridotta sensibilità della DNA polimerasi può indurre resistenza crociata con brivudina, fosfonet, vidarabina.

Le infezioni virali non responsive ad aciclovir possono essere trattate con successo da foscarnet (Englund et al., 1990).