5-Fluorouracile

Fluorouracile

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di 5-Fluorouracile?

Assorbimento e Distribuzione
Dopo somministrazione endovena, il 5-fluorouracile si distribuisce diffusamenti nei tessuti dell’organismo incluso quello tumorale. Nonostante sia scarsamente liposolubile, il 5-fluorouracile supera rapidamente anche la barriera ematoencefalica e si distribuisce nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. Studi sulla concentrazione tissutale condotti in vivo (cavie) e sull’uomo hanno dimostrato una maggiore concentrazione del 5-fluorouracile, o dei suoi metaboliti, nel tessuto tumorale piuttosto che in altri tessuti. È stato anche dimostrato che il 5-fluorouracile permane più a lungo in alcuni tessuti tumorali rispetto ad altri tessuti dell’ospite. La causa potrebbe essere attribuita ad una riduzione del catabolismo dell’uracile.
Il 5-fluorouracile può attraversare la placenta nel ratto ma non è stato dimostrato che sia escreto attraverso il latte materno.

Metabolismo
Il 5-fluorouracile è catabolizzato in tutti i tessuti, ma principalmente nel fegato. Il metabolismo epatico - conversione del 5-fluorouracile a 5-fluoro-diidrouracile o 5-FDHU - rappresenta la principale via di eliminazione del farmaco, interessando circa l’80% della dose somministrata, ed è responsabile della sua breve emivita. Il 5-FDHU è poi convertito ad anidride carbonica (CO2) ad urea e a F-beta-alanina.
Sebbene il 5-fluorouracile sia fondamentalmente metabolizzato nel fegato, il fatto che la conversione da 5-FU a 5-FDHU possa avvenire in tutti i tessuti, poiché l’enzima che catalizza la reazione è ubiquitario, fa si che non sia sempre necessario ridurre la dose di farmaco in caso di funzionalità epatica ridotta.
Il metabolismo del 5-fluorouracile segue le tappe del catabolismo delle basi pirimidiniche, timina e uracile. L’enzima che catabolizza il passaggio da 5-fluorouracile a 5-fluoro-diidrouracile (riduzione dell’anello pirimidinico della molecola) è la diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il 5-FDHU è un composto instabile che viene rapidamente trasformato in acido fluoro-ureidopropionico dall’enzima diidropirimidinasi. L’acido fluoro-ureidopropionico è quindi trasformato in 5-alfa-fluoro-beta-alanina, che rappresenta il principale metabolita del 5-fluorouracile nelle urine (Maguire, Dudley, 1978; Sanno et al., 1979).

Emivita
Il 5-fluorouracile possiede un’emivita plasmatica rapida, pari a circa 16 minuti (range di 8-20 minuti), dose dipendente. Dopo tre ore dall’infusione endovenosa, non si trova più farmaco non metabolizzato nel sangue.

Escrezione
Il 7-20% della dose di 5-fluorouracile somministrato per endovena è escreto non modificato nelle urine in circa 6 ore; di questa quota, il 90% è escreto durante la prima ora. Il rimanente della dose somministrata è metabolizzato principalmente nel fegato. Il metabolismo catabolico del 5-fluorouracile porta a prodotti come la CO2, l’urea, l’alfa-fluoro-β-alanina, tutti inattivi. I metaboliti inattivi sono escreti con le urine nelle successive 3-4 ore.