5-Fluorouracile

Fluorouracile

Il 5-fluorouracile (5-FU), analogo della pirimidina, è un chemioterapico antitumorale, spesso usato in oncologia in alcuni protocolli internazionali, dei quali il più usato è il FOLFOX (5-fluorouracile, acido folinico, oxaliplatino).

Il 5-fluorouracile è un antimetabolita, perché interferisce con la normale sintesi degli acidi nucleici a livello della cellula tumorale, fungendo da substrato per uno degli enzimi coinvolti della biosintesi del DNA (timidilato sintetasi) e impedendone in questo modo la normale replicazione.

Il 5-fluorouracile è usato da solo o in associazione per il trattamento di diversi tumori solidi, in particolare per il carcinoma del colon-retto, della mammella, dello stomaco e del pancreas, in pazienti selezionati, non trattabili per via chirurgica, o come terapia adiuvante al trattamento chirurgico. Il 5-fluorouracile è usato off label (indicazioni terapeutiche non autorizzate, non comprese cioè in scheda tecnica, ma consolidate perché sostenute da evidenze scientifiche) per il trattamento di diversi tumori solidi; studi clinici ne hanno valutato l’efficacia nel trattamento del carcinoma nasofaringeo, dei tumori maligni del fegato, del carcinoma del rene a cellule chiare, delle neoplasie intraepiteliali della cervice.

Come tutti i farmaci somministrati per via endovenosa, le fiale contenenti il 5-fluorouracile devono essere preferibilmente ispezionate visivamente prima di ogni infusione, sempre che il contenitore e la soluzione lo permettano, in modo da verificare che la soluzione sia limpida, priva di impurità o alterazioni dovuta a instabilità del farmaco.

La dose di 5-fluorouracile impiegata nella maggior parte dei pazienti è di 12 mg/kg di peso corporeo da somministrare una volta al giorno per quattro giorni successivi. La dose giornaliera non dovrebbe superare gli 800 mg, e i clinici in genere mantengono un dosaggio leggermente inferiore.  Se non compare tossicità legata all’antitumorale, possono essere somministrati ulteriori 6 mg/kg nella sesta, ottava, decima e dodicesima giornata ma mai nella quinta, settima, nona e undicesima giornata. La terapia deve essere sospesa con l’ultima dose in 12esima giornata anche in assenza di tossicità. Durante il primo trattamento col 5-fluorouracile i pazienti devono essere ospedalizzati per essere monitorati da personale esperto.

Nei pazienti che presentano un deperimento dello stato di salute (pazienti defedati) o potenzialmente esposti ad una maggior rischio di tossicità da antitumorale, il 5-fluoruracile può essere somministrato ad un dosaggio iniziale inferiore, pari 6 mg/kg di peso corporeo al giorno per tre giorni consecutivi, quindi, in assenza di aventi avversi correlabili al farmaco, si procede con la somministrazione di altri 3 mg/kg in quinta, settima e nona giornata. In questo caso la terapia con il 5-fluorouracile non deve essere somministrata nella quarta, sesta e ottava giornata e, in ogni caso, non dovrebbero essere superati i 400 mg al giorno.

I pazienti, che hanno tollerato il primo ciclo di terapia con il 5-fluorouracile, possono proseguire con la fase di mantenimento secondo il protocollo adottato.

Il 5-fluorouracile non è raccomandato nei pazienti pediatrici poiché non sono ancora state sufficientemente stabilite la sicurezza e l’efficacia del farmaco.

Nei pazienti anziani (età > 65 anni) può verificarsi una riduzione fisiologica della funzionalità renale che può richiedere un aggiustamento del dosaggio del 5-fluorouracile.

Il 5-fluorouracile può essere somministrato in associazione ad altri farmaci chemioterapici citotossici. In questo caso i diversi farmaci devono essere somministrati sempre in doppia via, mai miscelati nello stesso contenitore. Le soluzioni di 5-fluorouracile sono basiche, ad esse non vanno mai addizionate soluzioni acide.

Il 5-fluorouracile non va mai somministrato in associazione con carboplatino, cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina e metotrexato.

Il 5-fluorouracile è controindicato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo, in pazienti in stato di denutrizione, in pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo, in pazienti affetti da gravi infezioni.

Il 5-fluorouracile è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.

La somministrazione di 5-fluorouracile avviene per via endovenosa con ospedalizzazione del paziente. La durata del trattamento è variabile, la terapia iniziale standard è di 12 giorni, a cui segue una fase di mantenimento: alcuni pazienti hanno ricevuto dai 9 ai 45 cicli di trattamento per un periodo di 12-60 mesi.

Il 5-fluorouracile è un farmaco con elevata tossicità.
Induce leucopenia (riduzione della conta dei globuli bianchi inferiore al valore di 3500 cellule per microlitro di sangue verso il 7°-14° giorno durante il primo ciclo di terapia).
Tra gli effetti indesiderati possono comparire diarrea, feci acquose o frequenti movimenti intestinali. Tali sintomi rappresentano segni di tossicità del farmaco e determinano generalmente l’interruzione della terapia, che può essere ripresa, alla loro scomparsa, con dosaggi inferiori.
Il 5-fluorouracile può indurre sanguinamento intestinale come conseguenza della trombocitopenia, ovvero riduzione della conta delle piastrine a valori inferiori a 150mila unità per microlitro di sangue (in un adulto sano la concentrazione delle piastrine è compresa fra 150mila e 450mila per microlitro di sangue).
Durante la terapia con 5-fluorouracile sono frequenti le stomatiti, processi infiammatori del cavo orale, e le esofagofaringiti, processi infiammatori dell’esofaringe; anche in questi casi è opportuno interrompere, in misura precauzionale, la terapia.
Il vomito può essere trattato con antiemetici.
Altri effetti collaterali osservati comprendono anemia, tromboflebiti, angina, ischemia miocardica, sclerosi epatiche ed extraepatiche. A livello centrale possono comparire letargia, sindrome cerebellare acuta, cefalea, disturbi psichiatrici, euforia, confusione. Molti pazienti hanno mostrato fotosensibilità, casi di eritemi o aumentata pigmentazione, lacrimazione, riduzione dell’acuità visiva, fotofobia, alopecia, alterazione delle unghie, epistassi.
Fra le complicazioni infusionali si possono verificare: aneurisma arterioso, ischemia arteriosa, trombosi arteriosa, ostruzione della cannula, sanguinamento in sede della cannula, possibile stravaso, embolia, fibromiositi, ascessi.

Il 5-fluorouracile interagisce con il calcio levofolinato aumentandone la tossicità, perché favorisce il legame del farmaco con l’enzima substrato; per questo viene utilizzato nel protocollo FOLFOX (5-fluorouracile, acido folinico, oxaliplatino).

Il 5-fluorouracile può ridurre la capacità di risposta anticorpale del paziente e questo deve essere tenuto presente in caso di vaccinazione. Inoltre in caso di vaccini a virus vivo attenuato potrebbe verificarsi un potenziamento della replicazione virale con un aumento del rischio di effetti collaterali del vaccino. Le vaccinazioni devono pertanto essere rimandate a quando la risposta anticorpale del paziente potrà essere adeguata e questo può richiedere, indicativamente, da 3 a 12 mesi di tempo dopo il trattamento con 5-fluorouracile.

È difficile che si verifichi un sovradosaggio con il 5-flurouracile a causa delle modalità di somministrazione. I sintomi indicativi di sovradosaggio comprendono nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamento, diminuzione della funzionalità midollare, trombocitopenia, leucopenia. Non si conoscono antidoti specifici. Per questo in caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente e intervenire là dove la sintomatologia lo richiede.

Il potenziale cancerogeno del 5-fluorouracile non è stato determinato perché non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali. In diversi studi preclinici, su animali, della durata fino a 12 mesi non sono stati osservati effetti cancerogeni associati al 5-fluorouracile somministrato per via orale o per via parenterale.

Il 5-fluorouracile è somministrato per infusione endovenosa. In seguito alla somministrazione endovenosa il farmaco si distribuisce diffusamente nell’organismo, inclusi i tessuti tumorali dove presenta concentrazioni più elevate rispetto agli altri tessuti (studi preclinici e sull’uomo). Nonostante sia poco liposolubile, il 5-fluorouracile passa attraverso la barriera ematoencefalica e si distribuisce nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. Nel ratto, il farmaco attraversa la placenta; non è noto se venga escreto nel latte materno. L’eliminazione del 5-fluorouracile dal plasma è di circa 16 minuti, con un range di 8-20 minuti, ed è dose dipendente.