5-Fluorouracile

Fluorouracile

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di 5-Fluorouracile?

Gli effetti collaterali di una terapia con farmaci antitumorali possono essere distinti in effetti collaterali che compaiono quasi subito (tossicità acuta) o dopo qualche tempo (tossicità precoce e tossicità tardiva). In genere rientrano nel primo gruppo la necrosi tissutale da stravaso e le flebiti, nausea e vomito, reazioni allergiche e anafilattiche, l’iperuricemia e l’insufficienza renale acuta; nel secondo gruppo la leucopenia e la piastrinopenia o trombocitopenia, la mucosite (stomatite e diarrea), la perdita di capelli e di peli (alopecia), la coagulazione intravascolare disseminata, la pancreatite, la stipsi, l’ileo paralitico e gli infiltrati polmonari precoci; nel terzo gruppo l’anemia, la tossicità d’organo (per il 5-fluorouracile: cuore, fegato, occhio), le leucemie indotte e secondi tumori.

Gli effetti collaterali più comuni associati al 5-fluorouracile comprendono: nausea, vomito, anoressia, stomatite e diarrea. Le reazioni avverse correlate al farmaco che richiedono con maggior frequenza una riduzione della dose sono quelle a carico del sangue: leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Cardiovascolari: alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG), angina, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco, morte improvvisa.
Il 5-fluorouracile è annoverato fra i farmaci antineoplastici che possano dare più facilmente cardiotossicità, che si manifesta con una riduzione della forza di contrazione del cuore (cardiopatia ipocinetica) (Polk et al., 2014). Il meccanismo d’azione con cui il 5-fluorouracile induce effetti collaterali cardiaci non è ancora stato chiarito. Gli effetti cardiotossici sono comunque rari; il rischio aumenta se il 5-fluorouracile è somministrato per infusione endovenosa continua e se il dosaggio è elevato (> 800 mg/die). La sospensione del farmaco induce la remissione della tossicità cardiaca in circa 2-3 giorni. Alcuni pazienti rispondono al trattamento con farmaci antianginosi (diltiazem, nifedipina). I pazienti che hanno evidenziato tossicità cardiaca correlata al 5-fluorouracile se ritrattati con il farmaco presentano un rischio maggiore di recidiva, anche se sono pretrattati con farmaci antianginosi. In questo caso, se il farmaco deve essere risomministrato, può essere utile modificare la via di somministrazione e/o ridurre il dosaggio del 5-fluorouracile.

Centrali: letargia, cefalea, disorientamento, confusione, euforia, nistagmo (movimenti oscillatori, involontari del globo oculare), sindrome cerebellare acuta. Circa il 2% dei pazienti trattati con 5-fluorouracile può manifestare neurotossicità acuta: sonnolenza, atassia, disfunzioni piramidali (J. Clin. Oncol., 1998).

Complicazioni infusionali: aneurisma arterioso, ischemia arteriosa, trombosi arteriosa, ostruzione della cannula, sanguinamento in sede della cannula, stravaso, embolia, fibromiositi, ascessi.
Il 5-fluorouracile è una sostanza alcalina (pH: 9,2). I farmaci o le soluzioni che sono molto acide (pH < 4,1) o molto alcaline (pH > 9) possono danneggiate la parete del vaso (in particolare la tonaca intima, cioè lo strato di parete più interno) e causare una flebite chimica con aumento del rischio di sclerosi del vaso, infiltrazione o trombosi (Ponzio, Da Ros, 2007; Preventing IV Therapy complications, 2003).

Dermatologici: pella secca, alterazioni fino a perdita di unghie e annessi cutanei, perdita di capelli, alopecia, dermatite, iperpigmentazione cutanea, fotosensibilità, pigmentazione delle vene, sindrome da eritrodisesteria palmo-plantare.
La fotosensibilità si può manifestare con eritemi o un’aumentata pigmentazione.
La sindrome da eritrodisesteria palmo-plantare si manifesta con formicolio alle mani e ai piedi.

Ematici: leucopenia, trombocitopenia o piastrinopenia, anemia.
La leucopenia, ovvero la riduzione dei globuli bianchi, si manifesta tra il settimo e il 14esimo giono dopo la somministrazione di 5-fluorouracile. In questo lasso di tempo si raggiunge la concentrazione più bassa (nadir) di globuli bianchi.

Gastrointestinali: nausea, vomito, stomatite, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali con sanguinamento, sclerosi epatiche ed extraepatiche.
La stomatite e la diarrea sono causate da un effetto tossico del 5-fluorouracile sulle mucose (mucosite). Il 5-fluorouracile agisce come antitumorale perché blocca la replicazione cellulare, ma questo effetto non è selettivo e coinvolge anche altri tessuti dell’organismo, in particolare quelli caratterizzati da una rapida proliferazione cellulare come la mucosa del tratto gastrointestinale. Il 5-fluorouracile è uno dei farmaci chemioterapici più comunemente associato a mucosite. La mucosite da 5-fluorouracile è spesso di grado moderato-severo e la sua incidenza è influenzata dalla dose elevata, dalla frequenza delle somministrazioni, dalla via di somministrazione (il rischio aumenta in caso di infusione arteriosa) e dalla modulazione con folati.
La stomatite, la cui incidenza globale in chemioterapia varia dal 40 al 76% circa, rappresenta spesso uno dei motivi che portano a ridurre il dosaggio o a sospendere la terapia con i farmaci antineoplastici.
La diarrea è un effetto tossico diretto del 5-fluorouracile; è causata dall’alterazione degli scambi di liquidi ed elettroliti delle cellule epiteliali del tratto gastrointestinale. La diarrea può essere acquosa o emorragica. La combinazione di vomito e diarrea può provocare grave disidratazione e ipotensione nel paziente. Inoltre la distruzione della mucosa intestinale, venendo meno l’effetto di barriera della mucosa, favorisce lo sviluppo di infezioni sistemiche opportuniste fino a sepsi (infezione diffusa nel sangue).

Oftalmici: lacrimazione eccessiva, riduzione dell’acuità visiva, fotofobia, congiuntivite; raramente stenosi postinfiammatoria del dotto lacrimale (pazienti in terapia cronica) (Paris et al., 2010; Brink, Beex, 1995).
Gli effetti oftalmici del 5-fluorouracile sono legati alla sua escrezione nel liquido lacrimale. La presenza del farmaco a livello oftalmico determina irritazione e fibrosi del dotto lacrimale (Christophdis et al., 1979).

Respiratori: epistassi.

Sistemici: reazioni allergiche generalizzate.