Ketorolac

Tora-Dol, Lixidol e altri

Il ketorolac è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) non selettivo impiegato come analgesico nel trattamento a breve termine del dolore postoperatorio di grado moderato-grave e del dolore da colica renale.

E’ utilizzato in terapia sotto forma di sale di trometamolo. Sono disponibili formulazioni in compresse, gocce orali, fiali iniettabili e gocce oftalmiche. Il trattamento orale prevede la somministrazione di 10 mg ogni 4-6 ore fino ad una posologia massima giornaliera non superiore ai 40 mg per non più di 5 giorni. Il trattamento parenterale, per via intramuscolare o endovena, prevede la somministrazione di 10-30 mg ogni 4-6 ore per una dose totale non superiore a 90 mg/die o 60 mg/die a seconda che il peso sia superiore o inferiore ai 50 Kg. Nei pazienti anziani e nei pazienti con ridotta funzionalità renale può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del ketorolac. Per via topica, il ketorolac è impiegato in chirurgia oftalmica: la dose raccomandata è di 1 goccia per occhio di soluzione allo 0,5% (5 mg/ml). La FDA ha approvato una formulazione spray nasale a base di ketorolac che prevede la somministrazione di 15,75 mg per narice ogni 6-8 ore.

I FANS sono molecole ampiamente utilizzate in terapia con riconosciuta efficacia analgesico-antinfiammatoria in un’ampia casistica di patologie, ma il cui profilo di tollerabilità ha evidenziato nel tempo alcune criticità per quanto riguarda tossicità gastrica, cardiovascolare e renale.

Fra i FANS non selettivi, che agiscono cioè su entrambe le forme di cicloossigenasi 1 e 2, il ketorolac è fra quelli che possiedono elevata tossicità gastrointestinale, in particolare in caso di somministrazione prolungata e/o con dosi elevate. Le complicanze più temute comprendono ulcera peptica ed emorragia gastrointestinale. La presenza di fattori di rischio per ulcera o emorragia gastrointestinale controindicano l’uso del ketorolac.

L’uso dei FANS si associa anche ad un aumento del rischio di eventi trombotici soprattutto in caso di terapie prolungate che richiede cautela in caso di somministrazione a pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e controindica il loro utilizzo, incluso quello di ketorolac, nei pazienti con grave insufficienza renale. Fra i FANS non selettivi, quelli con il minor impatto sul rischio cardiovascolare sono il naprossene per ogni dosaggio e l’ibuprofene quando somministrato a basso dosaggio.

I FANS possono influenzare negativamente la funzionalità renale soprattutto quando la perfusione del rene è sostenuta dall’azione vasodilatante delle prostaglandine come ad esempio in caso di disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca e stenosi dell’arteria renale. in queste condizioni la somministrazione del ketorolac è controindicata.

Altre controindicazioni all’uso del ketorolac includono eventuale ipersensibilità ai FANS o all’acido acetilsalicilico (nei pazienti con asma, il ketorolac può provocare broncospasmo e shock); grave insufficienza renale o epatica; diatesi emorragica e alterata coagulabilità del sangue (pe ril rishcio di emorragie); gravidanza e allattamento.

L’esposizione ai FANS durante la gravidanza è stata associata a tossicità embriofetale cardiovascolare (chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare) e renale (insufficienza renale con oligoidramnios), a ritardo nel parto per inibizione delle contrazioni uterine e a prolungamento del tempo di sanguinamento.

Il ketorolac è utilizzato in chiurugia oftalmica. L’impiego dei FANS topici è stato associato a danno corneale in caso di trattamento continuato nelle due settimane successive all’intervento chirurgico. Sono stati osservati assottigliamento della cornea fino a rottura della stessa; il rischio di rottura corneale aumenta se i FANS sono somministrati in associazione agli steroidi topici. L’uso di ketorolac dopo intervento chirurgico oftalmico richiede quindi cautela e il monitoraggio di segni o sintomi riconducibili ad eventuale tossicità della cornea.

Il ketorolac possiede un potenziale di interazione farmacologica elevato. Interazioni farmaco-farmaco sono state infatti osservate fra FANS e ACE-inibitori o antagonisti dell’amgiotensina II (aumento della tossicità renale e rischio di iperkaliemia); con alfa-bloccanti, beta-bloccanti. calcio antagonisti, clonidina, diazzossido (riduzione dell’effetto ipotensivo); con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici (rischio emorragico); con diuretici (riduzione della diuresi); con sulfoniluree (rischio ipoglicemia). Il ketorolac non dovrebbe essere somministrato con pentossifillina, metotrexato, litio, acido acetilsalicilico, altri FANS, anticoagulanti (inclusa profilassi con eparina a basso dosaggio.

Gli effetti collaterali più frequenti associati all’uso di ketorolac interessano il tratto gastrointestinale e includono cefalea e sonnolenza. Poichè l’incidenza degli effetti collaterali è dose-dipendente, il rischio di reazioni avverse al farmaco diminuisce somministrando il ketorolac alla minima dose efficace e per il minor tempo possibile. Il rischio di gravi complicanze – ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, perforazione intestinale, sanguinamento postoperatorio, insufficienza renale acuta, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, insufficienza epatica – aumenta con un uso non appropriato del ketorolac. Sulla base dei dati raccolti dal sistema di farmacovigilanza in Italia, circa la metà delle segnalazioni a carico del ketorolac fa riferimento a reazioni avverse gravi.

Il sovradosaggio da ketorolac è stato associato a dolore addominale, ulcerazione gastroduodenale, nausea, vomito, disfunzione renale. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico. Il ricorso a sostanze adsorbenti come il carbone attivo è valido se l’intervento può essere effettuato entro le 4 ore dall’ingestione del farmaco. L’eliminazione del farmaco assorbito tramite diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine o dialisi non determina un vantaggio effettivo perchè il ketorolac possiede un elevato legame con le proteine plasmatiche.

Ma come agisce il Ketorolac? Il Ketorolac inibisce la cicloossigenasi, enzima che catalizza la conversione dell’acido arachidonico nella prostaglandina PGH2, da cui vengono poi sintetizzate tutte le altre prostaglandine. La cicloossigenasi è presente nella sua forma costitutiva, cicloossigenasi1, e nella forma indotta, cicloossigenasi 2. Quest’ultima è espressa nei tessuti infiammati e la sua sintesi è stimolata dalle citochine ed endotossine proinfiammatorie.

il ketorolac possiede attività antinfiammatoria, analgesica e antipiretica; alla dose terapeutica l’attività analgesica è prevalente e pertanto il farmaco è utilizzato sostanzialmente nell’analgesia in caso di dolore moderato-intenso.

Dopo somministrazione sistemica, il tempo di picco plasmatico oscilla fra i 30-50 minuti; la concentrazione plasmatica massima è compresa fra 0,87 mcg/ml (compresse da 10 mg) e 5,0 mcg/ml (iniezione ev. di 30 mg). Dopo instillazione oculare l’assorbimento sistemico può essere considerato trascurabile. Dopo somministrazione per inalazione, la maggior parte del farmaco si deposita a livello della cavità nasale e della faringe.

L’assunzione del ketorolac a stomaco pieno rallenta la velocità di assorbimento , ma non modifica la quota di farmaco assorbita.

Il ketorolac si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche. Si distribuisce diffusamente nei tessuti dell’organismo (Vd: 0,11 L/kg allo stato stazionario), permea la placenta ed è escreto nel latte materno.

Il ketorolac è metabolizzato principalmente nel fegato per coniugazione con l’acido glucuronico ed escreto sotto forma di metaboliti glucuronati. Una quota di farmaco subisce para-idrossilazione con formazione di para-idrossi-ketorolac. Il 90% della dose di ketorolac è escreta per via renale. L’emivita del ketorolac è pari a 5-6 ore; aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con ridotta funzionalità renale.