Fosfomicina

Monuril e altri

La fosfomicina è un antibiotico a largo spettro utilizzato soprattutto, sotto forma di sale di trometamolo, per il trattamento della cistite, la più comune infezione urinaria acuta non complicata.

La fosfomicina trometamolo è indicata anche in caso di pielite, cistopielite, sindrome uretro-vescicale acuta batterica, uretrite batterica aspecifica, batteriuria asintomatica in gravidanza.

Come sale sodico, per via parenterale, la fosfomicina è indicata nel trattamento di infezioni sistemiche sostenute da batteri sensibili che possono interessare l’apparato respiratorio, gastrointestinale, muscoloscheletrico, pelle e tessuti molli.

Per il trattamento della cistite e più in generale delle infezioni urinarie acute, la dose di fosfomicina trometamolo, espressa come fosfomicina, è pari ad una dose orale di 3 g negli adulti e 2 g nei bambini somministrata una sola volta, a stomaco vuoto dopo aver svuotato la vescica. Questa dose è sufficiente a risolvere l’episodio infettivo nella quasi totalità dei casi. In caso di interventi di chirurgia o di manovre diagnostiche che possono facilmente provocare infezioni urinarie sono raccomandate due dosi di fosfomicina trometamolo da somministrare, la prima, 3 ore prima dell’intervento o della manovra diagnostica, la seconda dopo 24 ore.

In caso di cistite ricorrente, lo schema posologico prevede la somministrazione orale di una dose di fosfomicina trometamolo, ogni 10 giorni, per 3-6 mesi.

La terapia con una sola dose di fosfomicina trometamolo non è indicata in caso di cistite complicata.

In caso di somministrazione parenterale, la dose intramuscolare di fosfomicina è pari a 3-6 g ogni 8 ore oppure 4-8 g ogni 6 ore nel paziente adulto; a 3 g ogni 8 ore nel bambino con più di 5 anni; a 1-2 g ogni 8-6 ore nel bambino con meno di 5 anni. In caso di somministrazione endovena, la dose raccomandata nell’adulto è pari a 2-4 g ogni 6-8 ore ad una velocità di infusione di 500-700 mg/ora.

La somministrazione parenterale di fosfomicina comporta un introito di sodio corrispondente a 14,5 mEq per grammo di antibiotico, che deve essere considerato in caso di ipertensione grave, scompenso cardiaco ed edema.

La fosfomicina trometamolo può essere utilizzata anche in gravidanza sotto controllo medico per il trattamento della cistite e delle altre infezioni urinarie acute, inclusa la batteriuria asintomatica (presenza di batteri nelle urine senza sintomi clinici). La batteriuria asintomatica è un’infezione benigna che non richiede necessariamente un trattamento farmacologico. In gravidanza però la batteriuria asintomatica può evolvere a cistite acuta e a pielonefrite (circa un terzo delle gestanti con cistite evolve a pielonefrite). La pielonefrite aumenta il rischio di insufficienza renale nella madre, parto prematuro e basso peso neonatale. Pertanto si raccomanda di effettuare un’urinocoltura verso la sedicesima settimana di gravidanza per escludere o accertare la presenza di uropatogeni nelle urine.

La terapia antibiotica può avere ripercussioni sulla flora batterica intestinale, comportando la distruzione di alcuni ceppi batterici normalmente presenti e/o facilitando lo sviluppo di ceppi che possono risultare patogeni (dismicrobismo intestinale). La comparsa di diarrea grave e persistente non deve essere sottovalutata perchè potrebbe essere segno di infezione da Clostridium difficile. Nel caso interrompere la somministrazione di fosfomicina e istituire una terapia mirata verso il C. difficile.

In associazione ad altri antibiotici (aminoglicosidi, cloramfenicolo, rifampicina, tetracicline, macrolidi) la fosfomicina è risultata possedere un effetto antibatterico sinergico.

In associazione a farmaci in grado di modificare l’assorbimento intestinale (antiacidi, cibo, metoclopramide), si potrebbe avere una riduzione della quota di fosfomicina trometamolo assorbita.

Gli effetti collaterali più frequenti associati all’uso della fosfomicina trometamolo comprendono diarrea, cefalea e vaginite che possono interessare fino al 10% dei pazienti trattati. Altri effetti collaterali osservati in più dell’1% dei pazienti trattati sono stati: cefalea, debolezza, rash cutaneo, prurito vaginale, nausea, dispepsia, dolore gastrico, rinite, faringite. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati ipersensibilità (anafilassi, angioedema), esacerbazione dell’asma, ittero colestatico, necrosi epatica, megacolon tossico, anemia aplastica.

La fosfomicina è stata isolata nel 1969 da colture di Streptomyces fradiae, Streptomyces viridochromogenes, Streptomyces wedmorensis. Originariamente utilizzata come sale di calcio, è disponibile attualmente come sale di sodio (somministrazione parenterale) e sale di trometamolo (somministrazione orale).

La fosfomicina possiede attività antibatterica verso patogeni Gram-positivi e Gram-negativi. In particolare è efficace verso stafilococchi, Escherichia coli e Proteus. Possiede anche effetti immunomodulatori sulla funzione dei linfociti e dei neutrofili.

La fosfomicina esercita la sua azione battericida inibendo la sintesi della parete della cellula batterica allo stadio iniziale. Il meccanismo d’azione conferisce selettività all’effetto farmacologico citotossico dell’antibiotico (la cellula animale non possiede parete cellulare).

Sebbene efficace nel trattamento di infezioni di vario tipo ( apparato gastrointestinale, polmonare, muscoloscheletrico, tessuti molli e cute), l’utilizzo principale della fosfomicina è quello per via orale nel trattamento delle infezioni urinarie acute non complicate, in particolare cistite.

La cistite costituisce l’80% delle infezioni urinarie acute, seguita da uretrite, prostatite e vaginite. Interessa prevalentemente il sesso femminile. Fino al 50% delle donne di età compresa fra 20 e 40 anni esperimenta, almeno una volta, un episodio di cistite acuta. Di queste il 20% va incontro ad un secondo episodio di cistite entro 2 settimane dalla fine del trattamento antibiotico (recidiva) oppure a reinfezione successiva con un patogeno diverso da quello che aveva scatenato l’episodio iniziale di cistite (reinfezione).

La fosfomicina costituisce il farmaco di scelta nel trattamento della cistite, acuta e ricorrente, perchè permette di ottenere concentrazioni elevate di antibiotico nelle urine per almeno 48 ore con una sola somministrazione riducendo da un lato il rischio di resistenza batterica e facilitando, dall’altro, la compliance del paziente (aderenza alla terapia). Nella cistite ricorrente la fosfomicina viene somministrata una volta ogni 10 giorni per 3-6 mesi.

Nelle infezioni acute non complicate delle vie urinarie, il 90% dei ceppi patogeni sono rappresentati da E. coli. La restante parte delle infezioni è sostenuta da Klebsiella, Proteus, Enterobacter e Staphylococcus (tassi di incidenza pari al 4-8%). Dai dati di letteratura la fosfomicina trometamolo è risultata l’antibiotico più efficace verso E. coli (ceppi sensibili: 98,9%) e quello con il più ampio spettro d’azione (ceppi sensibili: 97,1%) quando confrontata con mecillina (suscettibilità E. coli: 97,8%), nitrofurantoina (suscettibilità E. coli: 92,2%; totalità ceppi sensibili: 85,2%), ciprofloxacina (suscettibilità E. coli: 92,2%; totalità ceppi sensibili: 93,1%), cotrimossazolo (suscettibilità E. coli: 80,0%; totalità ceppi sensibili: 80,7%) e ampicillina (suscettibilità E. coli: 40,0%; totalità ceppi sensibili: 43,2%).

La fosfomicina si associa inoltre ad un tasso di resistenza batterica piuttosto basso. Solo l’1-2% dei ceppi batterici di E. coli ha evidenziato resistenza verso la fosfomicina trometamolo.

La fosfomicina trometamolo è risultata efficace anche nel trattamento della batteriuria asintomatica in gravidanza.

Si parla di batteriuria asintomatica quando la concentrazione di patogeni nelle urine è significativa, superiore a 100 mila CFU/ml (Unità formanti colonie per ml), ma non si accompagna a sintomi clinici. Questa forma di infezione è considerata benigna e non richiede necessariamente un trattamento farmacologico. In gravidanza però la batteriuria asintomatica aumenta il rischio di ipertensione, pre-eclampsia, anemia e infezione del liquido amniotico. Favorisce inoltre la comparsa di cistite nella gestante che, in circa un terzo dei casi, evolve a pielonefrite (infezione a carico del rene).

La fosfomicina trometamolo è assorbita nel tratto gastrointestinale. Il picco plasmatico e l’AUC aumentano con l’aumentare della dose orale (Cmax: 16,0 mg/L, dose di fosfomicina di 2 g; 30,9 mg/L, dose di fosfomicina di 4 g. AUC: 106,7 mg/L/h, dose di 2 g; 189,7 mg/L/h, dose di 4 g).

La fosfomicina non si lega alle proteine plasmatiche. Si distribuisce diffusamente nei tessuti dell’organismo e raggiunge concentrazioni clinicamente rilevanti nel sangue, nei tessuti molli, polmoni, ossa, liquido cerebrospinale, essudati, secrezioni bronchiali e valvole cardiache.

Nelle urine la fosfomicina raggiunge concentrazioni elevate (3000 mcg/ml), superiori a quelle battericide verso la maggior parte dei patogeni responsabili delle infezioni urinarie. Le concentrazioni si mantengono elevate per 36-48 ore.

La fosfomicina permea la placenta raggiungendo concentrazioni plasmatiche fetali pari a quelle materne. Date le piccole dimensioni della molecola, è probabile che l’antibiotico sia escreto nel latte materno. Nelle donne che allattano valutare il rapporto rischio/beneficio in caso di somministrazione ripetuta di fosfomicina.

La fosfomicina somministrata per via parenterale è escreta principalmente in forma immodificata nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione (93% della dose somministrata). La fosfomicina trometamolo, somministrata per os, viene escreta sia con le urine (40% della dose somministrata) sia con le feci (60% della dose somministrata).

In caso di insufficienza renale grave, l’emivita della fosfomicina aumenta in modo significativo. Nei pazienti con clearance della creatinina < 10 ml valutare un aggiustamento della dose del farmaco. Nei pazienti con insufficienza epatica non è risultato necessario un aggiustamento del dosaggio.