Adalimumab

Humira, Amgevita e altri

L’adalimumab è un anticorpo monoclonale che inattiva il fattore di necrosi tumorale, TNF-alfa. Il TNF-alfa è una proteina pro-infiammatoria rilasciata da cellule del sistema immunitario con un ruolo chiave nei processi di infiammazione cronica.

L’adalimumab è un farmaco biologico; alla stessa classe (inibitori del TNF-alfa) appartengono anche infliximab, etanercept e certolizumab.

L’adalimumab è indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide, nell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare, nell’artrite psoriasica, nella psoriasi, nella spondilite anchilosante, nel morbo di Crohn e nella colite ulcerosa.

L’adalimumab è somministrato per via sottocutanea alla dose di 40 mg ogni due settimane. Nei pazienti con morbo di Crohn che non rispondono alla somministrazione a settimane alterne, è possibile somministrare adalimumab ogni settimana per le prime 12 settimane di terapia. In caso di morbo di Crohn, psoriasi e artrite psoriasica, lo schema posologico prevede una fase di induzione in cui adalimumab è somministrato con una dose iniziale di 160 mg o 80 mg, seguita da una seconda dose rispettivamente di 80 o 40 mg dopo 2 settimane.

L’adalimumab è controindicato in caso di ipersensibilità; in caso di sepsi o infezioni sistemiche gravi, inclusa tubercolosi (l’attività immunosoppressiva di adalimumab aumenta il rischio di infezioni sistemiche); in caso di insufficienza cardiaca grave di classe NYHA III e IV (l’adalimumab è stato associato ad un peggioramento della malattia cardiaca); in caso di vaccinazione con vaccini vivi attenuati (possibile rischio di risposta immunologica non adeguata).

Gli aspetti più problematici della terapia con gli inibitori del TNF-alfa, incluso adalimumab, sono rappresentati dal rischio di infezioni opportunistiche sistemiche (virali, batteriche, micotiche) e di linfoma.

Fra le infezioni gravi segnalate nei pazienti trattati con adalimumab rientra la riattivazione della tubercolosi. Questo rischio è risultato maggiore con infliximab e con adalimumab, minore con etanercept. Poichè la riattivazione di forme latenti di tubercolosi costituisce una delle complicanze principali della terapia con adalimumab si raccomanda nei pazienti candidati al trattamento con il farmaco biologico di effettuare la radiografia del torace e il test cutaneo con tubercolina per accertare o escludera la presenza di tubercolosi anche in forma latente.

La somministrazione di adalimumab in pazienti con epatite Cronica B ha determinato riattivazione dell’infezione, più frequentemente nei pazienti trattati con immunosoppressori rispetto a quelli sottoposti a terapia antivirale. In caso di riattivazione dell’epatite B, l’adalimumab deve essere interrotto.

Per quanto riguarda il rischio di neoplasie e malattie linfoproliferative associato alla terapia con farmaci inibitori del TNF-alfa, è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori anche fatali e di linfomi, in particolare nei bambini e nei giovani (età < 23 anni) (sorveglianza postmarketing). Sulla base di queste osservazioni la Food and Drug Administration nell’aprile del 2011 ha iniziato un’analisi del profilo di sicurezza, relativo al rischio di tumore, dei farmaci inibitori del TNF-alfa, incluso adalimumab.

Come infliximab, anche adalimumab è stato associato a comparsa di linfoma epatosplenico a cellule T (sorveglianza postmarketing). Questo tipo di linfoma è raro, ma caratterizzato da un decorso rapido e aggressivo. I casi segnalati sono stati individuati in pazienti trattati con adalimumab e con azatioprina o 6-mercaptopurina. Poichè non è stato stabilito il ruolo dell’associazione farmacologica nello sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T, il rischio di questo tipo di tumore non può essere escluso per l’uso di adalimumab in monoterapia.

Nei pazienti affetti da psoriasi, la somministrazione di adalimumab richiede un attento monitoraggio dei segni e/o sintomi relativi a eventuali tumori cutanei, diversi dal melanoma, in particolare se i pazienti sono già stati sottoposti a trattamenti con psoralene e raggi UVA e/o a terapia immunosoppressiva.

La terapia con inibitori del TNF-alfa, incluso adalimumab, è stata associata a peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia, a comparsa o esacerbazione di patologie demielinizzanti a carico del sistema nervoso centrale (es. sclerosi multipla, sindrome di Guillan-Barré), a tossicità ematica (riduzione di piastrine e globuli bianchi).

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati individuati anticorpi anti-adalimumab e autoanticorpi. I primi sono risultati essere connessi ad un aumento della clearance del farmaco e ad una sua minor efficacia terapeutica, ma non ad un peggioramento del profilo di tollerabilità di adalimumab. L’incidenza degli anticorpi anti-adalimumab è risultata variare, a seconda della patologia per cui è stato somministrato il farmaco, oscillando da un 10-12% in caso di artrite reumatoide fino ad un 25% in caso di artrite reumatoide giovanile poliarticolare. L’associazione con metotrexato riduce in modo significativo l’immunogenicità dell’adalimumab. La persistenza degli anticorpi anti-adalimumab è risultata superiore ai 12 mesi dopo interruzione della terapia (pazienti con malattia infiammatoria cronica).

Gli autoanticorpi (anticorpi anti-DNA a doppio filamento) sembrano essere correlati allo sviluppo di malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, la sclerodermia e l’epatite autoimmune. Nei pazienti trattati con adalimumab le segnalazioni relative alla comparsa di autoanticorpi associati a sindrome di tipo lupoide sono risultate un evento molto raro. La comparsa di autoanticorpi e di sintomi riconducibili a malattia autoimmune, richiede la sospensione dell’adalimumab.

L’uso di adalimumab in pazienti in età fertile pone il problema della sicurezza del farmaco in caso di gravidanza. I dati di letteratura disponibili sembrano indicare un profilo di non tossicità per adalimumab in caso di esposizione embriofetale. In studi osservazionali in pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale, l’esposizione ad adalimumab in gravidanza non ha comportato un aumento di effetti tossici embriofetali rispetto al gruppo di controllo (pazienti con stessa patologia ma non trattate con inibitori del TNF-alfa). La somministrazione inoltre di adalimumab per il trattamento dell’infertilità di origine immunologica (esposizione al farmaco pre-concepimento) non ha determinato un aumento dei difetti fetali. La FDA ha inserito adalimumab (specialità medicinale Humira) in classe B per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci per i quali gli studi riproduttivi sugli animali non hanno evidenziato un rischio per il feto e non sono disponibili studi analoghi nell’uomo e i farmaci per i quali gli studi preclinici in vivo hanno mostrato tossicità (oltre a decremento della fertilità), ma tali effetti tossici non sono stati confermati in studi controllati in donne nel primo trimestre di gravidanza e non c’è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza.

Gli effetti collaterali che sono stati osservati con maggior frequenza (oltre il 10%) nei pazienti trattati con adalimumab comprendono infezioni delle alte vie respiratorie, cefalea, rash e irritazione locale al sito d’iniezione. Altri effetti collaterali con incidenza uguale o superiore al 5% comprendono sindrome influenzale, ipertensione, leucopenia, anemia, nausea e dolore addominale, ipercolesterolemia, iperlipidemia, incremento della fosfatasi alcalina, infezioni del tratto urinario e ematuria, dolore alla schiena.

Fra gli effetti collaterali che compaiono con incidenza inferiore al 5%, sono stati riscontrati perdita della funzionalità polmonare, infezioni cardiache, alterazione del ritmo cardiaco e insufficienza cardiaca congestizia, ansia, insonnia, parestesia, tremore, confusione, infezioni gastrointestinali, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite, alterazioni degli elettroliti, paraproteinemia, disidratazione e formazione di edemi, effetti tossici a carico di occhio e orecchio.

Nei pazienti con artrite reumatoide, l’adalimumab è risultato associato ad una risposta terapeutica ACR50 nel 45% dei pazienti trattati e ACR70 nel 25% dei pazienti dopo 3 anni di terapia. L’adalimumab è risultato efficace nei pazienti non responsivi al trattamento con farmaci “di fondo“ (farmaci modificanti la malattia, DMARDs), quali sali d’oro, penicillamina, azatioprina, idrossiclorochina, salazopirina, metotrexato e ciclosporina. L’adalimumab è risultato associato ad una riduzione della progressione dell’artrite reumatoide evidenziata radiologicamente nei pazienti con risposta terapeutica non adeguata dopo terapia con metotrexato sia breve che a lungo termine (nei trial clinici la percentuale di pazienti in terapia con adalimumab senza progressione della malattia è arrivata al 60%). L’adalimumab è risultato efficace anche in pazienti con artrite reumatoide precoce mai trattati con metotrexato; l’associazione adalimumab-metotrexato è risultata indurre una risposta terapeutica superiore rispetto a quella ottenuta con i due farmaci somministrati separatamente (pazienti in remissione dopo 5 anni: 35% vs 13% vs 14%).

Nei pazienti trattati con adalimumab la perdita di tessuto osseo periarticolare è risultata inferiore rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con metotrexato, indipendentemente dalla risposta clinica (possibile azione diretta dell’inibitore del TNF-alfa sulle cellula osteoclastica).

L’adalimumab ha evidenziato attività terapeutica anche in pazienti con artrite reumatoide precedentemente trattati con infliximab.

L’adalimumab è indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide giovanile poliarticolare in pazienti di età compresa fra 4 e 17 anni. L’efficacia terapeutica dell’anticorpo monoclonale è risultata maggiore quando somministrato in associazione al metotrexato. la monoterapia con adalimumab è indicata solo se sussistono controindicazioni all’uso del metotrexato.

Nel trattamento della psoriasi, malattia cronica della pelle, l’adalimumab è risultato efficace nel migliorare la sintomatologia e ridurre l’infiammazione a livello delle lesioni cutanee fino al 70% dei pazienti trattati (pazienti con riduzione dell’indice PASI, Psoriasis Area and Severity Index, del 75%). Nel trattamento della psoriasi a placche di grado moderato-severo, l’adalimumab è risultato superiore al metotrexato sia in termini di efficacia (remissione clinica, PASI100: 16,7% vs 7,3% vs 1,9% rispettivamente con adalimumab, metotrexato, placebo dopo 16 settimane di terapia) che di velocità di risposta (dopo 4 settimane di terapia, più del 50% dei pazienti presenta un miglioramento del punteggio PASI).

Dall’analisi di 16 studi clinici relativi all’uso di farmaci biologici e non biologici nel trattamento della psoriasi a placche di grado moderato-severo, l’adalimumab è risultato più efficace (percentuale di pazienti con risposta PASI75 dopo 8-16 settimane di cura) di ciclosporina, efalizumab, etanercept (25 mg-50 mg 2 volte/settimana).

Nei pazienti con psoriasi che non hanno ottenuta una risposta terapeutica adeguata dopo trattamento con etanercept, metotrexato oppure fototerapia con raggi UVB a banda stretta, la somministrazione di adalimumab determina una probabilità del 50% di avere una risposta clinica significativa.

L’adalimumab è efficace anche nel trattamento dell’artrite psoriasica sia a breve che sul lungo periodo. Nei trial clinici i pazienti che hanno risposto al farmaco dopo 24 settimane, hanno mantenuto la risposta terapeutica per le ulteriori 120 settimane con una percentuale di remissioni cliniche attorno al 20% (indice PASI100).

L’efficacia di adalimumab è stata confermata anche in pazienti con artrite psoriasica già trattati con altri farmaci biologici. Nello studio ACCLAIM, il miglioramento di almeno il 20% del numero di articolazioni tumefatte e del numero di articolazioni dolorose, (valore minimo per definire una risposta clinicamente significativa) è stato osservato in circa il 70% dei pazienti già trattati con un inibitore del TFN-alfa e in circa l’80% dei pazienti mai trattati con un inibitore del TNF-alfa.

Nel trattamento della spondilite anchilosante, malattia infiammatoria cronica a carico prevalentemente della colonna vertebrale, delle anche e delle spalle, l’adalimumab è risultato efficace nel ridurre l’infiammazione articolare confermata con risonanza magnetica. Gli esiti clinici osservati dopo 24 settimane di trattamento sono stati mantenuti anche dopo 52 settimane di terapia. Rispetto a pazienti con spondilite anchilosante mai trattati con TNF-inibitori, la terapia con adalimumab non è risultata più efficace nel rallentare la progressione radiografica della malattia (l’analisi dei dati è stata fatta confrontando gli esiti radiografici ottenuti dai pazienti arruolati negli studi clinici ATLAS e Canadian AS Study con quelli provenienti da coorti storiche di pazienti, mai trattati con inibitori del TNF-alfa).

Dati preliminari hanno evidenziato efficacia terapeutica per adalimumab anche nel trattamento della spondiloartrite assiale, in assenza di evidenza di sacroileite radiografica (la spondiloartrite assiale rientra nel gruppo delle spondiloartriti che comprende anche la spondilite anchilosante).

L’adalimumab è indicato anche nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali quali il morbo di Crohn e la colite ulcerosa.

Nel trattamento del morbo di Crohn, l’adalimumab è risultato efficace sia come terapia di induzione che come terapia di mantenimento nel ridurre l’infiammazione della parate intestinale, causa della formazione di ulcere, fissurazioni e granulomi. La maggior parte dei pazienti risponde al trattamento entro 12 settimane. Nei trial clinici la somministrazione di adalimumab per più di 12 settimane nei pazienti che non hanno risposto entro la 12esima settimana non ha portato ad un aumento della percentuale dei pazienti responsivi. L’associazione di adalimumab a farmaci immunosoppressori per i primi tre mesi di cura riduce il rischio di fallimento terapeutico (analogamente a quanto osservato con infliximab).

L’adalimumab è risultato associato ad un rischio di ospedalizzazione inferiore rispetto al trattamento con placebo. Dopo un anno di terapia, il rischio di ospedalizzazione per tutte le cause risulta ridotto del 52% e il rischio di ospedalizzazione per cause legate alla malattia di Crohn risulta ridotto del 48% nei pazienti trattati con adalimumab a settimane alterne. Nei pazienti trattati con adalimumab settimanalmente, il rischio diminuisce, rispettivamente, del 60% e del 64%.

L’adalimumab ha mostrato efficacia terapeutica nei pazienti con malattia di Crohn che non possono essere trattati con infliximab.

Nel trattamento della colite ulcerosa, l’adalimumab è risultato efficace nell’indurre e nel mantenere la remissione clinica nei pazienti con malattia di grado moderato-severo. Nei trial clinici la percentuale di pazienti in remissione clinica trattati con adalimumab è risultata doppia rispetto al placebo.

I dati di letteratura relativi all’uso di adalimumab in ambito pediatrico riguardano per la maggior parte il morbo di Crohn. Nei trial clinici circa il 60% dei pazienti pediatrici è andato incontro a remissione, mentre il 35% a fallimento terapeutico. Il tasso di remissione è stato maggiore nei pazienti trattati anche con immunosoppressori (74% vs 37%). Circa un quarto dei pazienti in cura con adalimumab ha manifestato effetti collaterali di cui il 6% gravi.

Il profilo farmacocinetico di adalimumab segue un andamento lineare nell’intervallo compreso fra 0,5 e 10 mg/kg dopo somministrazione singola endovena. La somministrazione di dosi crescenti comporta un aumento dose-dipendente della risposta terapeutica (pazienti con artrite reumatoide) senza che si verifichi un peggioramento della tollerabilità del farmaco. Dopo somministrazioni ripetute, si osserva un aumento del valore della concentrazione di valle dell’adalimumab che si verifica anche quando il farmaco biologico è associato al metotrexato. Allo stato stazionario, il volume di distribuzione è compreso fra 4,7 e 5,5 litri ad indicare una diffusione sostanzialmente circoscritta al compartimento vascolare. La clearance dell’adalimumab è pari a 12 ml/ora; aumenta con la comparsa di anticorpi anti-adalimumab e tende a diminuire con l’aumentare dell’età del paziente (40-75 anni). L’emivita del farmaco è di circa 12 giorni (valore medio).