levofloxacina

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Farmacologia - Come agisce levofloxacina?

La levofloxacina (INN: levofloxacin) appartiene alla classe dei fluorochinoloni; chimicamente è l’isomero S dell’ofloxacina.

Il farmaco è efficace contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi; è meno efficace verso batteri anaerobici.

Gram-positivi: attivo verso Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (CMI90 pari a 0,41 mg/L) e meticillino-resistente (CMI90 di 0,52 mg/L) (Fujimoto, Mitsuhashi, 1990), Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes (CMI90: 1,91-1,26 mg/L), Enterococcus faecalis (CMI90: 1,89 mg/L).

Gram-negativi: la levofloxacina possiede efficacia terapeutica (CMI90 minore di 2 mg/L) contro Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Shigella spp., Proteus mirabilis, Salmonella spp. e Citrobacter freundii; meno attiva (CMI90: 2,26-4,99 mg/L) contro Providencia rettgeri.
Il farmaco mostra efficacia terapeutica (CMI90: 0,02-0,11 mg/L) anche verso altri organismi Gram-negativi quali Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Haemophylus influenzae, Campylobacter jejuni e Acinetobacter calcoaceticus.

La levofloxacina si è dimostrata meno efficace di ciprofloxacina verso Pseudomonas aeruginosa (CMI90: 3,70 vs 0,92 mg/L) (Yokota et al., 1992); di efficacia simile a ofloxacina e ciprofloxacina verso legionella.

Batteri anaerobici: il farmaco è attivo (CMI90: 0,75 mg/L) contro Clostridium perfringes, poco attivo (CMI90: 3,52-5,00 mg/L) verso Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus e Clostridium difficile.

La levofloxacina possiede un’elevata attività battericida verso E. coli, P. aeruginosa e S. aureus, determinando un’eradicazione batterica del 99% (Lewin et al., 1991).

L’effetto post-antibiotico (PAE) viene utilizzato per descrivere il tempo necessario ad un batterio per aumentare di un decimo la propria popolazione in seguito alla rimozione del farmaco; maggiore è il valore di PAE, minori sono le possibilità che il batterio abbia una ricrescita in seguito alla rimozione del farmaco.
La levofloxacina, in vitro, possiede un valore di PAE superiore a ciprofloxacina verso Staphylococcus aureus meticillino-sensibile e meticillino-resistente (3,1 vs 1,8 ore), S. epidermidis (1,9 vs 1,2 ore); inferiore a ciprofloxacina verso E. faecalis (2,1 vs 1,6 ore) (Fu et al., 1992).

L’attività sinergica della levofloxacina si esplica in associazione con gentamicina verso S. pneumoniae; insorge invece antagonismo se l’antibiotico è somministrato in associazione ad eritromicina, cefradina o tetraciclina (Morrissey et al., 1992).

In vivo, il farmaco si è dimostrato più efficace di ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina nel trattamento di infezioni batteriche provocate da E. coli, P. aeruginosa, S. pyogenes, S. marcescens, A. calcoaceticus e K. pneumoniae (Gargallo Viola et al., 1991; Tanaka et al., 1990).

Il target primario della levofloxacina è costituito dalla DNA-girasi batterica (topoisomerasi II); il farmaco inibisce tale enzima con conseguente blocco della spiralizzazione e riparazione del DNA batterico; tale meccanismo provoca la distruzione del microrganismo (Cambau, Gutmann, 1993).

La levofloxacina può essere utilizzata con successo in associazione con amoxicillina e lansoprazolo nel trattamento per l’eradicazione dell’Helicobaceter pylori in alternativa alla terapia triplice standard composta da claritromicina, amoxicillina, lansoprazolo (Cheng et al., 2010).

La levofloxacina è stata utilizzata nel trattamento di un’infezione sanguigna causata da Anaerobiospirillum Succiniciproducens (Kelesidis et al., 2010).

Infezioni dell’apparato respiratorio
Nelle infezioni del tratto respiratorio la levofloxacina (300-600 mg/die) produce un’eradicazione batterica del 74%, simile a quella che si ottiene dopo somministrazione di ofloxacina (600 mg/die).

Nelle infezioni otorinolaringoiatriche la levofloxacina (400-600 mg/die) determina un’eradicazione batterica del 97%.

In caso di polmonite acquisita in comunità (studio in aperto), la levofloxacina (500 mg/die ev. e/o orale) è risultata più effice e tollerata del ceftriaxone (1-2 g 1-2 volte/die per via perenterale) associato o meno a cefuroxima axetil (500 mg 2 volte/die). La levofloxacina ha determinato guarigione o miglioramento clinico in una percentuale maggiore di pazienti (96 vs 90%), maggiore eradicazione batterica (98 vs 85%) e minori effetti avversi (5,8 vs 8,5%), rispetto alle cefalosporine prese a confronto (File et al., 1997).

In pazienti ospedalizzati per polmonite (studio in aperto multicentrico), la levofloxacina (500 mg ev. 2 volte/die) ha evidenziato efficacia simile a ceftriaxone (4 g ev. 1 volta/die) nell’indurre guarigione clinica, presentando il vantaggio di poter essere somministrata per via orale non appena le condizioni cliniche del paziente lo consentono (terapia sequenziale) (Norrby et al., 1998).

In pazienti (studio in aperto, pazienti arruolati: 492) affetti da esacerbazione batterica acuta di una bronchite cronica, la levofloxacina (500 mg per os una volta/die per 10 giorni) non è risultata meno efficace della cefuroxima axetil (250 mg 2 volte/die per 10 giorni): la percentuale di soggetti guariti o migliorati è stata di circa il 93% in entrambi i bracci dello studio (De Abate et al., 1997).

L’efficacia della levofloxacina (500 mg una volta/die per os per 5-7 giorni) nel trattamento di riacutizzazione batteriche di bronchiti croniche è risultata sovrapponibile anche a quella di cefaclor (250 mg 3 volte/die per os per 7-10 giorni) (percentuali simili di successo clinico ed eradicazione batterica) (Habib et al., 1998).

Per il trattamento della sinusite (10-14 giorni), la levofloxacina (500 mg/die), è risultata equivalente ad amoxicillina/acido clavulanico (500/125 mg 3 volte/die) e a claritromicina (500 mg 2 volte/die) sia come efficacia terapeutica (esiti clinici, eradicazione batterica) sia come tollerabilità (ISF, 1998).

In caso di polmonite nosocomiale, in uno studio multicentrico e in aperto, la levofloxacina (750 mg 1 volta/die inizialmente ev poi per os) è risultata efficace quanto l’associazione imipenem/cilastatina (500-1000 mg ev. ogni 6-8 ore) seguita da ciprofloxacina per via orale (750 mg ogni 12 ore) (West et al., 2003).

Infezioni dell’apparato genitourinario
Nelle infezioni del tratto genitourinario il farmaco (200-300-600 mg/die) è risultato di efficacia simile a ofloxacina (600 mg/die) nel trattamento di infezioni complesse e non, come la cistite.

In una revisione di due studi clinici, uno in doppio cieco e uno in aperto, condotti in pazienti con pielonefrite acuta, il tasso di eradicazione batterica è risultato pari al 95% vs 94% vs 95%, rispettivamente con levofloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina; la percentuale di successo clinico pari, rispettivamente, al 92% vs 88% vs 80%; l’insorgenza di effetti avversi pari, rispettivamente, al 2% vs 8% vs 5% dei pazienti trattati (Richard et al., 1998).

In 5 studi sull’uso di levofloxacina nelle infezioni delle vie urinarie complicate e pielonefriti acute, sono stati osservati alti tassi di eradicazione batterica (da 79,8% a 95,3%) ed alte percentuali di successo clinico (da 82,6% a 93%), comparabili a quelli di altri fluorochinoloni. La levofloxacina è stata ben tollerata, gli effetti collaterali più frequenti sono stati mal di testa, disordini gastrointestinali e vertigini; mancano tuttavia studi sull’efficacia della levofloxacina in particolari sottogruppi di pazienti come quelli cateterizzati o con altre complicazioni (McGregor et al., 2008).

Nel trattamento della prostatite batterica cronica, rispetto alla terapia standard (500 mg di levofloxacina per 4 settimane) il trattamento con dosi maggiori di levofloxacina per periodi più brevi (750 mg per 2 o 3 settimane) non si rivela peggiore nell’immediato, ma si dimostra inferiore dopo 6 mesi, indicando che un trattamento di maggior durata può contribuire ad allungare l’intervallo libero da recidive nei pazienti affetti da prostatite batterica cronica (Paglia et al., 2010).

Nelle infezioni ostetriche e ginecologiche la levofloxacina (200-300 mg/die) determina un’eradicazione batterica del 95%.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli
Da due studi randomizzati, uno in aperto e uno in doppio cieco, che hanno confrontato la levofloxacina (500 mg 1 volta/die per os) con la ciprofloxacina (500 mg 2 volte/die per os) nel trattamento di infezioni non complicate della pelle o degli annessi cutanei (cellulite, ascessi, piodermite, impetigine), è emerso che i due antibiotici risultano equivalenti dal punto di vista dell’efficacia in quanto determinano percentuali simili di successo clinico (guarigione o miglioramento: 93-98%, durata della terapia: 7:10 giorni) (Nichols et al., 1997; Nicodemo et al., 1998).

Resistenza
La resistenza alla levofloxacina da parte dei microorganismi batterici è dovuta principalmente a fenomeni di mutazioni della DNA-girasi ed alterazioni della permeabilità della membrana cellulare.

Si può avere resistenza crociata tra chinoloni.