Zolmitriptan
Headzol, Zomig e altri
Farmacologia - Come agisce Zolmitriptan?
Lo zolmitriptan appartiene alla famiglia dei triptani, che rappresentano il primo approccio sperimentale per il trattamento dell’emicrania.
Il preciso meccanismo fisiopatologico alla base dell’emicrania non è stato ancora ben definito; si ritiene, però, che sia un disturbo neurovascolare, i cui meccanismi iniziano all'interno del cervello e si diffondono, in seguito, ai vasi sanguigni.
La teoria più accreditata prevede che l’emicrania origini in un punto della corteccia cerebrale da cui si propaga un’onda d’iperreattività elettrofisiologica a eziologia non nota, cui segue una fase d’inattività (“spreading depression” o depressione corticale). Tale evento è accompagnato da alterazioni del flusso sanguigno nella zona interessata: iperemia concomitante alla fase d’ipereccitabilità neuronale e drastica riduzione del flusso sanguigno nella fase di inibizione, che può condurre a disfunzioni neurologiche (aura) (Dodick, Gargus, 2008).
La depressione corticale attiva le terminazioni del nervo trigemino (uno dei nervi cranici) e ciò induce la liberazione di peptidi algogeni e flogogeni (sostanza P, peptide correlato al gene della calcitonina CGRP, Neurochinina A) che provocano vasodilatazione a livello meningeo e infiammazione neurogenica. L’attivazione dello stato di permeabilità vascolare e dello stato infiammatorio porta alla sensibilizzazione dolorosa modulata a livello dei nuclei del rafe della formazione reticolare, ricchi di neuroni serotoninergici.
La serotonina (o 5-idrossitriptammina), infatti, sembra avere un ruolo critico nelle modificazioni vascolari alla base dell’emicrania: evidenze sperimentali hanno dimostrato che la concentrazione plasmatica e nelle piastrine di serotonina varia durante le diverse fasi dell’attacco emicranico (Buzzi, Moskowitz, 1992; Arulmani et al., 2004; Durham, 2006).
Farmacologicamente zolmitriptan è un agonista dei recettori serotoninergici 5-HT1D/1B. La sua forza di legame è intermedia tra quella della serotonina e il sumatriptan, capostipite dei triptani (Ferrari, 1996). I triptani sono derivati indolici con sostituenti in posizione 3 e 5. Lo zolmitriptan si differenzia dalla dimetiltriptammina endogena (molecola presente nel fluido cerebrospinale) per la sostituzione dell’idrogeno in posizione 5 dell’anello indolico con un anello oxazolidinonico legato tramite ponte metilenico.
La famiglia dei recettori 5-HT1 comprende 5 membri (A, B, D, E, F); essi sono recettori accoppiati a proteine G, la cui attivazione è in grado di evocare risposte di tipo inibitorio. Il ligando endogeno è rappresentato dalla serotonina.
I recettori 5-HT1D sono presenti soprattutto sui vasi cerebrali e sulle terminazioni nervose del ganglio trigeminale; si riscontrano anche nel nucleo dorsale del rafe; probabilmente fungono da autorecettori presinaptici (regolando il rilascio della serotonina) ed eterorecettori inibitori per il rilascio di glutammato e acetilcolina. La presenza del sostituente in posizione 5 dell’anello indolico, aumenta l’affinità dello zolmitriptan per questo recettore.
I recettori 5-HT1B sono concentrati prevalentemente nei gangli della base, nella corteccia frontale e nel corpo striato ma si ritrovano anche nei vasi del sistema nervoso centrale (SNC) e nel tessuto muscolare liscio delle arterie piali (che attraversano perpendicolarmente la corteccia). Hanno una localizzazione caratteristicamente presinaptica ove fungono da autorecettori inibitori. Possono fungere anche da eterorecettori inibitori per noradrenalina, dopamina, acetilcolina, glutammato e GABA. Presentano il 65% di omologia con i 5-HT1D e, pertanto, anche questi sono attivati dallo zolmitriptan (e dai triptani in generale), concorrendo all’attività farmacologica, che ha effetto di vasocostrizione nei distretti dove sono espressi.
Come gli altri triptani, lo zolmitriptan presenta, inoltre, attività agonista sui recettori 5-HT1F; tuttavia si differenza dagli altri triptani (in particolare dal sumatriptan) per aver mostrato un’affinità nettamente inferiore verso tale recettore rispetto ai recettori 5-HT1D e 5-HT1B. Il recettore 5-HT1F è ancora poco caratterizzato ma il suo trascritto (mRNA) si ritrova nel ganglio trigeminale, nei vasi cerebrali e nell’utero; si pensa sia implicato nella regolazione negativa dei neuropeptidi responsabili dell’infiammazione neurogenica e non sembra avere, al contrario dei precedenti due (1B e 1D), un ruolo nella vasocostrizione dei vasi cerebrali Ismaiel et al., 1997; Weinshank et al., 1992).
I recettori presinaptici 5-HT1D e 1F svolgono inoltre l’attività di eterorecettori inibitori per i neuropeptidi sostanza P, neurochinina A e CGRP (Calcitonin Gene related Peptide), rilasciati nello spazio perivascolare delle meningi dalle terminazioni sensitive del nervo trigemino che si proiettano sui vasi intracranici e che, inducendo vasodilatazione e infiammazione, sono responsabili del dolore emicranico (Buzzi, Moskowitz, 1992). La concentrazione di CGRP nella saliva e nel plasma dei pazienti, infatti, è risultata aumentata in alcuni casi durante gli attacchi di emicrania. I recettori per il CGRP sono localizzati prevalentemente attorno ai vasi meningei e nei mastociti. Il legame dei recettori attivati con il rispettivo ligando comporta, quindi, vasodilatazione, degranulazione dei mastociti (e liberazione conseguente di bradichinina, istamina e prostaglandine) e stravaso di proteine plasmatiche (Goadsby, Lance, 1990; Edvinsson, 2006; Lassen et al., 2002).
Inoltre, lo zolmitriptan, in relazione alla sua lipofilia, attraversando la barriera ematoencefalica è in grado di attivare i recettori 5-HT1B e 1D presenti sui neuroni del nucleo caudato (la radice sensitiva del trigemino). Tale azione farmacologica si traduce in una riduzione della vasodilatazione del distretto cranico (Martin, 1996).
Alcuni autori ritengono che lo zolmitriptan abbia anche una modesta attività sul recettore 5-HT1A . Il recettore 5-HT1A è ubiquitario nel sistema nervoso centrale ed è implicato in patologie come l’ansia e la depressione.
Nel complesso, quindi, gli effetti farmacologici dello zolmitriptan sono: inibizione del rilascio dei neuropeptidi ad azione vasodilatatoria, vasocostrizione delle arterie della dura madre cerebrale, riduzione dello stravaso di proteine plasmatiche, attenuazione diretta dell’eccitabilità delle cellule del nucleo trigeminale e inibizione dell’infiammazione neurogenica. Tali effetti sono in grado di contrastare i fenomeni vasomotori e neurochimici ritenuti, almeno in parte, responsabili del dolore emicranico.
I recettori 5-HT1B/1D sono espressi anche nel sistema cardiovascolare, per cui l’azione vasocostrittrice dei triptani è rilevabile anche nelle arterie coronariche e periferiche con conseguente riduzione della perfusione sanguigna a livello del cuore e l’aumento delle resistenze vascolari. I vari studi condotti hanno comunque dimostrato che per tutti i triptani il tropismo tissutale nei distretti cerebrali è circa 10 volte maggiore rispetto a quelli periferici e che solo il 20-30% della vasocostrizione coronarica è mediata da recettori 5-HT1, quindi, almeno alle dosi terapeutiche, i triptani sono scarsamente impattanti sul sistema cardiovascolare. É stato, inoltre, dimostrato che l’effetto di vasocostrizione coronarica dello zolmitriptan è inferiore a quella del sumatriptan. In uno studio condotto su 9 donne affette da emicrania (età media 33 anni) che valutava l’effetto dello zolmitriptan sulla modulazione nervosa dell’attività cardiaca, una singola dose orale di 2,5 mg di zolmitriptan non ha modificato la reattività simpatica e parasimpatica o la regolazione del nervo vago, che innerva il cuore. Alcuni studi riportano, tuttavia, episodi di dolore toracico, infarto del miocardio e aritmie dovute a spasmo delle coronarie (Ferrari, 1996; Kilit et al., 2015).
Gli studi clinici effettuati per lo zolmitriptan o per altri farmaci per il trattamento delle cefalee nella maggior parte dei casi valutano come endpoint primari il sollievo dal dolore dopo 2 ore dalla somministrazione (denominato pain response o pain relief), dopo 24 ore (sustained pain relief) e la risoluzione completa dal dolore a due ore (pain freedom – 2hPF) e a 24 ore (sustained pain freedom).
Nel 2000 è stata compiuta una revisione di 83 studi clinici randomizzati che hanno comparato l’efficacia dei vari triptani rispetto al placebo, ad altri farmaci per l’emicrania e tra loro stessi. Dagli studi clinici randomizzati controllati con placebo, lo zolmitriptan è risultato significativamente più efficace con un guadagno terapeutico del 32% rispetto al placebo (Tfelt-Hansen et al., 2000).
Nel 2008 è stata pubblicata una metanalisi condotta da Chen e Ashcroft riguardo la valutazione dell’efficacia e sicurezza dello zolmitriptan nel trattamento acuto dell’emicrania. Anche in questo caso sono stati selezionati 24 studi controllati e randomizzati che confrontavano zolmitriptan, a diversi dosaggi e forme farmaceutiche, con placebo, altri triptani o altri farmaci utilizzati nel controllo dell’emicrania.
La valutazione primaria riguardava il pain relief e il pain freedom a due ore: le formulazioni orali di zolmitriptan da 2,5 e 5 mg sono state associate a un miglioramento statisticamente rilevante rispetto al placebo per entrambi gli endpoint.
In due studi la somministrazione orale di 2,5 mg di zolmitriptan ha mostrato un’efficacia inferiore e statisticamente significativa nel pain relief e nel pain freedom a 2 ore rispetto alla somministrazione di eletriptan alla dose di 80 mg. Relativamente al 2h-PF lo zolmitriptan 2,5 mg (orale) ha mostrato maggiore efficacia rispetto alla formulazione orale di naratriptan 2.5 mg, ma la stessa cosa non è stata osservata per quanto riguarda il pain relief. Nessuna altra differenza rilevante è stata riscontrata tra dosi orali di 2,5 mg di zolmitriptan e altri triptani o altri farmaci per l’emicrania.
Tutte le formulazioni di zolmitriptan a uso orale sono state associate a un aumento significativo della percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi rispetto al placebo (maggiormente nel caso della dose di 5 mg rispetto a quella di 2,5 mg). Inoltre zolmitriptan 2,5 mg è stato associato ad un aumento statisticamente significativo di eventi avversi rispetto all’associazione orale di acetilsalicilico 900 mg con metoclopramide, a naratriptan 2,5 mg o rizatriptan 10 mg e una diminuzione significativa di eventi avversi rispetto a eletriptan 80 mg (Chen, Ashcroft, 2008).
Nel 2014 è stata pubblicata un’ulteriore metanalisi di 25 studi (20162 partecipanti in totale), che avevano valutato l’effetto di zolmitriptan rispetto a un placebo o ad una sostanza attiva. Nella maggior parte degli studi lo zolmitriptan era somministrato alle dosi di 2,5 o 5 mg e confrontato con un placebo, rispetto al quale il farmaco si è dimostrato significativamente più efficace in tutti gli studi, anche se associato ad un aumento del numero di reazioni avverse. I risultati di 2 studi che comparavano zolmitriptan (2,5 mg e 5 mg per via orale) con sumatriptan 50 mg (orale) la percentuale di pazienti che ha beneficiato dell’uso dei diversi dosaggi e farmaci è stata sovrapponibile per quanto riguarda il pain relief a due ore (rispettivamente 66%, 67%, 68%) (Bird et al., 2014).
Una metanalisi comprendente 133 trial randomizzati e controllati pubblicati su Cochrane Library, MEDLINE, ed EMBASE, ha comparato i triptani (da soli o in associazione con FANS) con placebo o altri farmaci per l’emicrania. Per ogni risultato, sono stati calcolati odd ratio, rischio relativo e probabilità assoluta di risposta. Dosi standard di triptani hanno misurato un pain relief a due ore nel 42-76% dei pazienti, registrando un risultato migliore rispetto all’ergotamina (38%), simile o leggermente superiore ai FANS e al paracetamolo (45-52%) e leggermente inferiore a una terapia combinata di zolmitriptan in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) o a paracetamolo (62-80%). Il sustained pain freedom è stato riscontrato nel 18-50% dei pazienti (Cameron et al., 2015).
In uno studio di confronto lo zolmitriptan, alla dose orale di 2,5 mg, si è dimostrato più efficace del sumatriptan 50 mg (orale) nel raggiungimento del pain relief a 2 ore e a 4 ore. Nei pazienti che avevano assunto zolmitriptan, inoltre, si è rilevata una probabilità maggiore di ottenere sollievo dal dolore nell'arco delle 24 ore rispetto a quelli trattati con sumatriptan (Gallagher et al., 2000).
È stato eseguito uno studio randomizzato in parallelo controllato con placebo in doppio cieco che ha coinvolto 471 pazienti per valutare la formulazione in compresse orosolubili. Esso ha confermato l’efficacia dello zolmitriptan rispetto al placebo per quanto riguarda il pain relief (obiettivo primario, p<0,0001) e il pain freedom a 1, 2 e 4 ore (8% vs 3%, 27% vs 7% e 37% vs 11%, rispettivamente con zolmitriptan e placebo). Il 70% dei pazienti ha dichiarato di preferire la formulazione orosolubile rispetto a quella convenzionale (Dowson et al., 2002).
Zolmitriptan in formulazione spray nasale si è dimostrato nettamente più efficace rispetto al placebo nel trattamento dell’attacco acuto di emicrania sia nel pain relief che nel pain freedom a 2 ore dimostrando, inoltre, una insorgenza dell’effetto molto rapido (15 minuti nella maggior parte degli studi). Risultati statisticamente significativi sono stati ottenuti anche per quanto riguarda il pain freedom a 4 ore e a 24 ore (sustained pain freedom). Gli effetti collaterali riscontrati sono stati lievi e transitori, confermando la buona tollerabilità del farmaco, anche con questa formulazione (Dodick et al., 2005).
La formulazione in spray nasale dello zolmitriptan è stata identificata come una terapia utilizzabile per il trattamento delle emicranie nei bambini e adolescenti (Hamalainen et al., 2016).
In uno studio randomizzato in doppio cieco la formulazione di zolmitriptan in spray nasale, somministrato alla dose di 5 mg, si è dimostrato più efficace della formulazione in compresse, alla dose di 2,5 mg nel pain relief a 2 ore, con con un tempo di latenza (tempo che intercorre tra la somministrazione del farmaco e l’insorgenza dell’effetto) di 15 minuti, rispetto alle due ore della formulazione orale. La formulazione intranasale è stata ben tollerata; la maggior parte degli effetti collaterali era rappresentata da sapore inusuale e parestesie. Gli effetti collaterali maggiori sono stati comunque di breve durata e di lieve o moderata intensità. 10 pazienti hanno chiesto di abbandonare lo studio a causa degli effetti collaterali, ma nessuna di tali problematiche è stata associata inequivocabilmente al farmaco (Charlesworth et al., 2003).
Una caratteristica che si accompagna all’uso dei triptani è il tasso di recidiva dell’emicrania. Questo varia tra i vari farmaci della classe e sembrerebbe essere influenzato dalle proprietà farmacologiche e farmacocinetiche dei singoli triptani. Secondo un’analisi effettutata da Géraud e collaboratori nel 2003 i triptani con emivita più lunga e una maggiore affinità per il recettore 5-HT1B mostrano tassi più bassi di recidiva di emicrania (Géraud et al., 2003). Diversamente, dall’analisi degli studi occupazionali eseguiti sul recettore 5HT1D, emerge che il tasso di recidiva tende a essere inferiore proporzionalmente all’aumento della durata del legame del farmaco a questo recettore (Tokuoka et al., 2015).
La risposta individuale ai singoli triptani è molto variabile in termini di efficacia e tollerabilità; il passaggio da un triptano, rivelatosi inefficace, a un altro, può portare alla risoluzione della crisi (Farkkila et al., 2003; Goldstein et al., 2006). Ciò è dato in parte dalla variabilità farmaco-specifica (legata al profilo chimico e farmacocinetico dei singoli triptani), in parte dalla variabilità intra-individuale (poiché, in uno stesso paziente, possono coesistere crisi emicraniche di diverse tipologie che rispondono differentemente a un singolo triptano). Con il progresso della biologia molecolare sono state affinate tecniche di genotipizzazione e sequenziamento genomico che hanno permesso di riscontrare una correlazione tra variabilità individuale nella risposta clinica ai triptani e polimorfismo dei geni appartenenti al sistema serotoninergico e dopaminergico, quali ad esempio SLC6A4 (gene codificante per un trasportatore della serotonina), DRD2 (codificante per il recettore D2 della dopamina) e COMT (codificante per l’enzima deputato al catabolismo delle catecolamine) (Dahlöf, 2006).
Uno studio condotto sui criceti dorati (Mesocricetus auratus) ha mostrato che lo zolmitriptan attenua significativamente la risposta alla luce dei neuroni del nucleo soprachiasmatico (SCN) e riduce l’espressione della proteina c-fos indotta dalla luce, che è un modulatore dei ritmi circadiani. Pertanto lo zolmitriptan è, probabilmente, in grado di ridurre la fotofobia che solitamente accompagna l’emicrania (Basu et al., 2015).
